他汀类药物非降脂作用研究进展

赵凡张宁

他汀类药物非降脂作用研究进展

赵凡张宁

【关键词】他汀类;多效性;临床应用

作者单位: 430070武汉市，广州军区武汉总医院药剂科

他汀类药物( statins)是羟甲基戊二酰辅酶A ( HMG-CoA)还原酶抑制剂，是目前唯一降低心脑血管疾病死亡率的调脂药。近年来，随着他汀类药物的广泛应用和对其作用机制的深入研究，发现其尚有诸多具有临床意义的非降脂作用，即他汀类药物的多效性。本文中对他汀类药物非降脂作用的研究进展做一概述。

1　他汀类药物多效性的作用机制

大量基础和临床实验证明，他汀类药物的多效性与其抑制甲羟戊酸合成途径减少了类异戊二烯化中间产物的合成，特别是焦磷酸香叶酰香叶酯( Geranylgeranylpyrophosphate，GGPP)的合成，进而抑制了小G蛋白Rho的异戊二烯化及其下游靶点Rho激酶的激活密切相关［1］。Rho激酶在人体内广泛表达，Rho/Rho激酶信号通路则是人体内普遍存在的一条信号转导通路，该通路参与调节细胞的多种生物学行为和功能，包括细胞形态的维持、细胞的增殖与凋亡、细胞的黏附与迁移、基因表达等，他汀类药物正是通过抑制Rho/Rho激酶信号通路，发挥调脂作用以外的多效效应［2］。

2　抗肿瘤作用

他汀类药物抗肿瘤作用及其作用机制是研究者近年来关注的热点问题。丹麦哥本哈根大学研究人员分析了该国1995至2007年期间确诊的近3万名40岁以上癌症患者的数据，其中近1．9万名患者在癌症确诊前有服用他汀类药物的历史。研究人员发现，和从未服用过他汀类药物的癌症患者相比，服用过此类药物的癌症患者死于癌症的比例要低15%［3］。越来越多的临床试验证明，他汀类药物对多种恶性肿瘤如结肠癌、肺癌、黑色素瘤、纤维瘤、白血病等有明显的抑制作用。近年来的研究结果认为，他汀类药物主要是通过促进癌细胞凋亡而非化学毒性来达到抗肿瘤作用［4］。他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶从而阻止HMG-CoA转化成甲羟戊酸( MVA)，而MVA代谢通路是细胞生长和分化的基础，如细胞膜的形成和与细胞分裂、分化有关的GTP酶的异戊二烯化。异戊二烯化是许多蛋白定位在细胞膜上藉以发挥各种作用的关键，异戊二烯化后的信号蛋白更易于靶向定位到细胞膜上，而细胞膜上的定位是G蛋白( Rho与Ras等)信号传导活动的关键。其中Rho的激活提示可能与炎症激活、抑制细胞凋亡以及促进细胞转移等有关;而Ras被指出与结肠癌有关。由于他汀类药物对异戊二烯化的抑制作用，减弱了GTP结合蛋白的功能，藉此影响了细胞进程，尤其是对于肿瘤细胞［5］，从而起到了抗肿瘤作用。2013年12月23日，清华大学深圳研究生院黄来强教授团队在《PNAS》在线发表了题为《甲羟戊酸途径和Hippo通路交互作用通过YAP蛋白调控RHAMM基因转录而控制乳腺癌细胞转移》的研究论文［6］，该论文报告了甲羟戊酸代谢途径与Hippo信号通路的交互作用，通过共转录因子YAP调节癌基因RHAMM的转录来控制乳腺癌细胞的迁移和侵袭，揭示了乳腺癌转移调控新的信号通路和分子机制，为乳腺癌的治疗提供了新的靶点;而且这一过程可被降脂药辛伐他汀控制阻断，揭示了他汀类药物发挥抗癌效应的一种新的机制。大量临床试验正在不断探索他汀类药物的抗肿瘤作用，其作用机制也从多个方面得到证实，但对于他汀类药物应用于临床治疗肿瘤仍然需要更多的试验以明确其确切的药理作用机制、最适宜的用药剂量等多方面的问题，尽管如此，他汀类药物在抗肿瘤治疗中的前景还是值得关注和期待的。

3　抗炎作用

3．1溃疡性结肠炎( ulcerative colitis，UC) UC是一种反复发作的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病，其主要发病机制尚不明确，临床研究认为可能是外源物质引起的宿主反应、免疫影响和基因三者相互作用的结果。目前临床上还没有针对该病进行治疗的特效药物，主要治疗药物以柳氮磺吡啶水杨酸制剂和皮质类固醇为主，但均存在疗效不理想、副作用大及复发率高等缺点。近年来研究指出他汀类药物除了传统的降脂作用外，还具有较强的抗氧化能力，而氧化导致的损

伤是炎症发生发展过程中的一个明确因素。李良霄等［7］将82例UC患者随机分成2组，治疗组服用普伐他汀20 mg/d，对照组服用柳氮磺吡啶4 g/d。结果显示治疗组有效率为51．2%，对照组为41．5%;治疗组发生不良反应1例，对照组8例;停止治疗后，治疗组UC再次复发3例，对照组12例。该试验结果显示，相较于传统的治疗药物柳氮磺吡啶，普伐他汀对溃疡性结肠炎的疗效更显著，副作用更少，复发率更低。

3．2慢性阻塞性肺病( Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD) COPD是呼吸系统疾病中的常见病和多发病，在全球患病率和病死率均呈明显上升趋势，居全球死亡原因第4位。目前临床普遍认为COPD以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征，在肺的不同部位有肺泡巨噬细胞、T淋巴细胞(尤其是和中性粒细胞增加，部分患者有嗜酸粒细胞增多。激活的炎性细胞释放多种介质，包括白三烯B4( LTB4)、白细胞介素-8( IL-8)、肿瘤坏死因子-α( TNF-α)和其他介质。这些介质能破坏肺的结构和(或)促进中性粒细胞炎性反应［8］。近几年的研究结果显示，辛伐他汀具有阻断炎症的发生、调节患者细胞凋亡等作用，其在COPD潜在治疗中的作用越来越受到重视。刘长志［9］将80例COPD患者随机分成2组，治疗组服用辛伐他汀20 mg/d，对照组服用美普清(盐酸丙卡特罗片) 50 mg/d，通过3个月的治疗，治疗组总有效率为87．5%，对照组总有效率为75．5%，2组患者治疗总有效率比较，治疗组明显优于对照组，差异有统计学意义( P＜0．05)。近年来多项临床试验均证实，采用辛伐他汀治疗COPD，能够从根本上抑制患者的高反应性，改善患者的肺功能，阻断病情的发展，从而提高患者的生活质量，同时有效的节约了医疗资源，值得在临床上推广使用。

3．3防治心血管系统疾病

3．3．1急性冠状动脉综合征( acute coronary syndromes，ACS) : ACS是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂为病理基础的一组临床综合征，炎症是斑块破裂的主要诱因。大量临床试验证实他汀类药物治疗对减少冠心病患者急性冠状动脉事件具有显著意义。CENTAUR-US研究显示，ACS患者早期应用瑞舒伐他汀20 mg/d或阿托伐他汀80 mg/d治疗，能有效降低ACS患者载脂蛋白( Apolipoprotein，apo) apoB/apoA-1比率，降低血浆高敏反应蛋白( hs-CRP)水平，逆转不利冠状动脉事件发生［10］。Ato Z试验，证实早期应用他汀类药物获益是由于其抗炎作用，其降血脂作用获益延缓［11］。他汀类药物减少ACS事件，除调脂外，通过改善动脉粥样硬化斑块稳定性，改善内皮功能，降低血浆及单核细胞中TNF-α、IL-6、CPR的水平，调节NF-κB，减弱炎症细胞向斑块内趋化和聚集，抑制ICAM-1 及MMPs的表达，从而减轻炎性反应。应用适当剂量进行早期治疗，可使ACS患者更大程度获益。

3．3．2心肌病( Cardiomyopathy，DDM) : DDM是一组发病缓慢、病因未明、以心脏增大为特点、最后发展为心力衰竭的心脏疾病，其基础病理变化为心肌肥厚或心肌纤维化，表现出以心肌肥厚和以心肌弹性纤维、心内膜增生为特征的两种主要形式。基础研究证实，炎症过程可促使多种促增生因子聚积心肌，引起增生性反应，导致心肌纤维化，促进DDM的形成;氧自由基增多可造成心肌细胞的损伤，加速心肌肥厚的过程。他汀类药物可通过改善血管内皮功能增强血管内皮的抗炎症、抗氧化作用，使心肌的间质纤维和胶原沉淀减少［12］，有效改善DDM患者的心功能，阻止DDM的病情发展。一项前瞻性研究将110例纽约心脏协会( NYHA)标准心功能Ⅲ级DDM患者分为治疗组和安慰剂组，经过12个月的随访，总病死率阿托伐他汀10 mg/d，治疗组为16%，安慰剂组为36%，2组差异有统计学意义( P＜0．05)［13］。近年来多项研究结果均表明，他汀类药物可使心肌病患者血液中的炎性因子浓度降低、氧自由基生成减少，从而改善患者心功能及预后。

4　免疫调节作用

4．1类风湿关节炎( Rheumatoid arthritis，RA) RA是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。研究表明，多种细胞因子在RA的发病中起到重要作用，其中IL-1、TNF-α和IL-6、IL-17之间有显著的协同作用，共同促进免疫病理过程［14］。王竹峰［15］将100例RA患者随机分为治疗组50例，对照组50例，治疗组口服辛伐他汀20 mg/d，氯喹250 mg/d，甲氨蝶岭6 mg，每周1次;对照组口服氯喹250 mg/d，甲氨蝶岭6 mg，每周1次。经过24周的治疗后，治疗组患者压痛关节指数( TJI)、肿胀关节指数( SJI)、血沉( ESR)、C-反应蛋白( CRP)、IL-6、TNF-α等各项指标均有显著改善。近年来多项临床试验均指出，他汀类药物具有抗炎、免疫调节及免疫抑制作用，能有效降低RA患者的ESR、CRP、IL-6、TNF-α和类风湿因子的水平，降低RA的活动度，对RA起到很好的治疗作用。

4．2多发性硬化( Multiple sclerosis，MS) MS是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病，临床特点是病灶播散广泛，病程中常有缓解复发的神经系统损害症状，青、中年多见，全球有超过250万患者受累［16］。其发病机制尚不

明确，一般认为与病毒感染和细胞因子表达激发了一种异常的免疫反应有关，因此，MS的治疗涉及免疫调节和免疫抑制。目前常用药物有糖皮质激素、干扰素-β( IFN-β)、米托蒽醌等，但这些药物仅能部分缓解MS的病情，且有毒副作用。近年来，他汀类药物在治疗自身免疫性疾病方面的成果受到了广泛关注。Lanzillo等［17］将45名用INF-β la 44 μg(每周3次)治疗12个月无效的复发缓解型多发性硬化患者随机分配到结合治疗组( NF +阿托伐他汀20 mg/d，n =21)和单用NF 组( n =24)。治疗24个月后，结合治疗组与基础值比较造影增强病灶显著减少( P = 0．007)，在随后2年内复发率也显著减少( P＜0．01)。作者指出，低剂量阿托伐他汀作为附加治疗，对用高剂量INF-β la治疗缺乏反应的患者是有益的。

5　其他作用

大量临床和实验研究表明，在肺动脉平滑肌细胞和内皮细胞中，他汀类药物具有抗细胞增殖及促细胞凋亡、抗炎、抑制Rho激酶的信号、抑制内皮素-1( ET-1)的释放及基质金属蛋白酶-1和基质金属蛋白酶-9的合成等作用，可用于治疗肺动脉髙压-血管重构［18］。一个纳入21项研究的meta分析显示，服用他汀类药物可降低三酰甘油水平正常或轻度升高的人群发生胰腺炎的风险，苏格兰格拉斯哥大学医学博士David Preiss及其同事汇集113 800例受试者的试验数据，对比研究他汀类药物组和安慰剂组的数据发现，服用标准剂量他汀类药物可使胰腺炎发病风险降低23%［19］。此项他汀类药物研究结果与之前的病例报道和流行病学研究结果所称“他汀类药物可增加胰腺炎发病风险”观点并不一致。Preiss和他的同事认为，虽然不能完全排除他汀类药物可能导致偶发胰腺炎特例的可能性，但随机试验的研究结果可以使人们消除疑虑。他们还指出，动物研究结果已经表明他汀类药物可缓解急、慢性胰腺炎症状。

综上所述，他汀类药物的多效性对多种疾病的防治有益，但其作用机制尚未十分明确，国际间多中心大样本的前瞻性临床应用研究依然十分有限。但随着临床研究的不断深入，其多效性必将受到医药界更多的关注，其应用范围也将继续扩展，在今后多领域的预防和治疗中起到更加重要的作用。

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·调查研究·

收稿日期:( 2014－03－27)

doi:10．3969/j．issn．1002－7386．2015．04．048

【中图分类号】R 972

【文献标识码】A

【文章编号】1002－7386( 2015) 04－0598－03