变应性鼻炎的免疫治疗

陈向军

变应性鼻炎的免疫治疗

陈向军

【关键词】鼻炎，变应性;免疫疗法

作者单位: 442000湖北省十堰市，湖北医药学院附属太和医院耳鼻喉头颈外科

特异性免疫治疗已经被证实可以改变变应性疾病的自然进程，具有确切的临床疗效，并且在疗程结束后其治疗作用仍可以维持很长时间。同时，免疫治疗既可以阻断变应性鼻炎发展成为哮喘，又可以阻止针对新的变应原激发炎性反应［1］。皮下免疫治疗( subcutaneous immunotherapy，SCIT)和舌下免疫治疗( sublingual immunotherapy，SLIT)是目前国际上两种治疗变应性疾病如变应性鼻炎( allergic rhinitis，AR)的脱敏疗法。其中，皮下免疫治疗已经应用于临床多年，其疗效确切，同时也积累了大量的资料和数据，但是这种方法本身也存在着诸多的问题如潜在的过敏风险等等。而舌下免疫安全可靠，疗效近似于皮下免疫，尽管学者们对于其作用机制缺乏充分认识，其仍然成为目前学术界研究和关注的热点，并且作为一种主要的治疗手段，也得以广泛开展。变应性鼻炎是一种较为典型的IgE介导的Ⅰ型变态反应，它严重影响了患者的生活质量。近年来，变应性鼻炎、异位性皮炎以及哮喘的发病率显著升高。研究表明，AR如果不能有效控制，其他变应性疾病的治疗也难以奏效。特异性免疫疗法被认为是一种能有效作用于变态反应疾病发病机制的“对因疗法”，已经广泛应用于变应性疾病如AR的治疗过程中，其历史可以追溯到100年前［2］。本文将就上述两种免疫疗法的应用以及最新进展等方面，做一综述。

1　免疫治疗

皮下免疫是一种针对特异性变应原的治疗方法，其原理是将通过将剂量和浓度逐渐增加的变应原按照一定程序和疗程要求注射至患者皮下，从而达到降低病人对变应原的敏感性的目的。在过去的四十年间，特别是在“西方化”的发展中国家，由空气传播的变应原导致的过敏性鼻炎和哮喘的发病率急剧升高。因此，如何阻止或者减轻严重的变应性疾病如哮喘的临床进程是目前广受关注的热点课题，而有着100年历史的SCIT就是其中行之有效的疗法之一。研究表明，SCIT不仅可以治疗由单一性的花粉变应原导致的季节性变应性鼻炎，而且还可以缓解儿童季节性变应原患者的症状［3］。SCIT治疗屋尘螨的有效率为80%，在美国对于豚草的有效率可以达到90%或者更高，而在日本针对柳杉的有效率大约为70%［4］。而且在其疗程结束后，其疗效还可以得以延续，这一点已经得到世界范围的共识。尽管免疫治疗的最佳治疗周期因变应原种类以及治疗前患者的接受治疗的程度不同而异，但是一般认为持续3年的疗程还是最佳的治疗方案。同样，虽然对于疗程长短与疗效维持时间之间的关系也缺乏公开的论据阐述，但是学者们普遍认为免疫治疗的作用时间可以2倍于疗程的时间，即1年的免疫治疗可以保证2年的治疗效果。对于中等程度症状的的哮喘，SCIT同样有效，其疗效为80%～90%［5］。此外，SCIT对于一些职业性过敏疾病也有疗效。

SCIT的确切作用机制尚不明确，可能的途径是产生阻断抗体，降低IgE抗体的产量，进而减少鼻黏膜中的肥大细胞数量，下调相关细胞因子的表达(如IL-5)。另一方面，则相应增加Th1细胞因子的数量。SCIT也是世界卫生组织( WHO)关于AR和哮喘的诊疗的指导性文件ARIA中明确提出的治疗手段之一［6］，同时该文件对于SCIT的应用也有如下明确的描述: ( 1) SCIT可以单独或者与其他疗法结合治疗AR; ( 2) SCIT对于过敏性关节炎和哮喘同样有效; ( 3)

SCIT必须在变态反应方面的专家指导下实行; ( 4) SCIT所使用的变应原必须是标准化的; ( 5)变应原的剂量必须是从低剂量逐渐增加，直至维持量; ( 6)维持量为每次5～20 μg; ( 7)由于存在过敏的风险，必须预先做好急救的各项准备措施; ( 8)尽管最佳的疗程尚未确定，但是一般治疗过程在3～5年。

SLIT被认为是免疫治疗的一种替代性方案，它的作用较广泛，可以影响包括腭扁桃体、Waldey淋巴环以及颈部淋巴结等在内的多数淋巴结组织。正是因为SLIT的安全有效以及操作简单等优点，使其较之SCIT更为实用。SLIT是一种方便、无创的变应性鼻炎和哮喘等疾病的免疫治疗方案，在临床上已显示出良好的疗效。Marcucci等［7］的随机、双盲、安慰剂系列对照研究表明，由尘螨单一致敏的4～16岁鼻炎及哮喘症儿童接受3年SLIT后，鼻炎及哮喘症状显著改善，抗变态反应药物使用量减少。Valovirta等［8］报道对树木及花粉过敏的5～15岁变应性鼻炎儿童在接受18个月的治疗后，大剂量应用SLIT组的儿童在花粉季节中所有症状明显减轻，抗变态反应药物使用量减少，与安慰剂组相比较均有统计学意义( P＜0．05)。SLIT的免疫学机制目前尚未完全明了，有研究显示SLIT可能是通过影响患者变应性炎症的体液免疫和细胞免疫机制而实现的。免疫治疗的作用机制主要可能为调节患者变应原特异性抗体反应，减少患者体内炎性细胞的聚集和活化，改变患者变应原特异性T细胞反应模式。新近的研究显示，免疫治疗是通过改变患者T细胞反应模式而起治疗作用，这些反应或免疫转移( Th0/Th1增加)或是T细胞去变应性( Th2/Th0下降)，更可能是两种反应都存在。免疫治疗早期就产生免疫抑制性细胞因子IL-10和TGF-β水平的一定时间持续被认为是治疗成功的潜在性生物学指标［9］。免疫学机制的这些基础为我们的临床应用SLIT提供了理论依据，但是SLIT治疗过程中，适应证、用法、常用剂量、疗程长短等还需进一步的研究，以便为广泛的临床应用提供理论的支持。

2　免疫治疗的不良反应

SCIT的风险主要是是全身性的不良反应，美国则报告了9例患者在接受SCIT后出现致死性反应，其中1例对于肾上腺素治疗完全无效［10］。日本学者也曾经报道，从1979至1990年，在1 642例接受SCIT治疗的AR患者中，有17例出全身不良反应。这些患者的症状包括:皮疹、呼吸系统症状、循环系统症状，其发生率占所有患者的1%［11］。最近一篇免疫治疗的综述中，学者提及在每1 000次注射中约有2例不良反应事件发生，其发生率约为0．2%;而在接受免疫治疗的患者中，这个比例为5%～7%［12］。

美国医学会曾经对于每年全国范围内与免疫治疗有关的各种程度不良反应展开调查研究，参与其中的临床免疫学家通过网络提供相关数据，其内容包括近12个月内发生的不良事件例数和严重等级。在该项研究中，所有的不良反应事件依照严重程度被划分为3级: 1级-轻度(皮肤和上呼吸道症状)、2级-中度(哮喘及肺功能降低)、3级-重度(危及生命的气道损害和休克)。在为期1年的研究中，806位医师对于1 922例接受SCIT治疗的患者进行监测，结果发现占大多数( 74%)的不良反应事件为轻度即1级，而中度为23%，重度仅占3%［13］。

另一项针对1983至2001年，接受SCIT治疗而出现致死性副反应的58例病例的研究中，学者们发现有10%的此类反应出现在开始于注射后的30～60 min 内;而与此对照，在此期间仅有4%的非致命性不良反应出现［14，15］。此前的研究表明，注射变应原后30 min后出现的迟发性全身不良反应的比例多在27%～50%，其中大多数是轻度的、非致命性的，这些数据与许多临床免疫学家的经验是不一致的。在美国医学会的研究中，14%的不良反应事件出现在接受变应原注射后至少30 min后，尤其是有13%的3级不良反应是迟发性的，其中大多数( 77%)患者接受了肾上腺素治疗［16］。

3　变应原肽

免疫治疗过程中较高的不良反应率，与作为“疫苗”的变应原的免疫原性有关，因为其可以与效应细胞表面的IgE抗体活性末端发生交联，从而导致上述反应的产生。于是，学者们就设计出线性的代表致敏原特性的功能性肽片段，作为解决这些不良的反应的方法之一，在保证其治疗效果的同时可以大大降低其致敏性。近年来的早期临床实验已经取得了令人振奋的结果，也代表着这项技术在进入实用阶段过程中，已经取得里程碑式的进展

学者们通过对致敏原基因序列实行点突变，或与合成的细菌DNA修饰后的片段相结合，以及直接采取化学修饰等等方法，改变致敏原分子的物理特性，从而降低IgE反应活性，进而达到减小其免疫活性的目的［17］。经过修饰后的变应原肽片段，可溶性大大增加，分子量明显减小，其发生交联的概率大大降低。在治疗变应性疾病过程中，可以直接被T淋巴细胞呈递，而不需要佐剂，避免了与IgE抗体发生反应，同时发生免疫耐受的几率减小了。这种合成肽的治疗作用

已经在动物模型实验得以验证及评估，并进入临床试验阶段，应用于患者。这种合成肽被定义为具有药学活性的成分( API)，同时可以重复生产，具有标准化生产特性的，而不仅仅是通过抽提方式获得的变应原。除了治疗方面的优势外，这种变应原肽还具有生产成本低，易于纯化，以及无需冷藏，而仅以冻干粉形式既可保证其性状的稳定［18，19］。

变应原肽的应用改变了许多标定接触变应原反应程度的替代指标，如针对变应原的皮肤反应，吸入性变应原的症状评分，生活质量，以及对于环境中变应原的耐受程度等等。研究表明，变应原肽免疫的治疗作用通过一类特异性Tr1细胞亚群，即具有调节/抑制功能活性的细胞介导的，并与IL-10的作用密切相关。

参考文献

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·综述与讲座·

收稿日期:( 2014－10－16)

doi:10．3969/j．issn．1002－7386．2015．04．045

【中图分类号】R 765．213

【文献标识码】A

【文章编号】1002－7386( 2015) 04－0589－03