难治性高血压的诊治研究进展

张贵龙

难治性高血压的诊治研究进展

张贵龙

【关键词】难治性高血压;诊断;治疗

作者单位: 300400天津市北辰区大张庄镇社区卫生服务中心

难治性高血压( refractory hypertension，RH)是摆在所有临床医生面前的常见疾病，也是心血管医生面临的棘手问题之一。随着人口老龄化和人群肥胖发生率的增加，难治性高血压有逐渐升高趋势。流行病学调查证实，有效控制血压可以使脑卒中发生率降低35%～45%，冠心病发生率降低20%～25%，心力衰竭发生率降低50%，血压达标是心血管疾病防治的基础［1］。因此，近年来难治性高血压的基础研究和临床处理引起人们的高度关注［1，2］。

1　概念及原因

传统将难治性高血压定义为:高血压患者的血压在改善不良生活方式(如戒烟、限盐、减重、增加运动等)和经过合理、全量、联合使用三类降压药物(其中包括利尿剂)的治疗后，仍然难以达到目标血压水平。一般认为目标血压为:普通人群血压＜18．7/ 12．0 kPa;单纯收缩期高血压的老年人在类似的处理

后，收缩压＜21．3 kPa;糖尿病微量蛋白尿患者＜17．3/12．0 kPa;尿蛋白每天＞1 g时，血压应＜16．7/ 10．0 kPa［2，3］。

2005年版中国高血压防治指南指出，在应用改善生活方式和至少3种抗高血压药物治疗的措施持续3个月以上，仍不能将收缩压和舒张压控制在目标水平时，称为难治性高血压［2］。难治性高血压大约占高血压人群5%以上，部分报告可高达15%以上［4］。难治性高血压患者由于缺乏或不适当的治疗，经历一个从轻度高血压到中、重度高血压的进展过程。因为降压对减少中风、心衰、肾功能不全、冠心病等有重要作用，而降压获益的关键是必需使血压达到目标，难治性高血压患者血压居高不下，将增加上述心脑肾血管病的危险。

一般认为难治性高血压可能的原因主要包括［2］: ( 1)未查出的继发原因(特别重视阻塞性睡眠呼吸障碍) ; ( 2)降压治疗依从性差; ( 3)仍在应用升压药(口服避孕药，肾上腺类固醇类、可卡因、甘草、麻黄等) ; ( 4)改善生活方式失败(体重增加，重度饮酒) ; ( 5)容量负荷过重(利尿剂治疗不充分，进展性肾功能不全，高盐摄入) ; ( 6)假性难治性高血压的原因常见为单纯性诊所(白大衣)高血压和动脉硬化。

2　发病机制

2．1动脉硬化随着年龄的增加，大动脉弹力纤维的含量减少，胶原含量增多，中层钙质沉积动脉管腔变窄，血管僵硬度增加，进而导致大动脉的顺应性下降。虽然动脉硬化导致的顺应性降低也影响外周动脉，因大动脉僵硬度的增加及弹性的减退导致外周阻力的降低，两者相互作用使DBP变化较小，正常状态下大动脉可以缓冲左心室射血产生的流量波动和压力波动。因动脉的僵硬度增加压力反射波发生改变，沿动脉壁传导受阻，使反射波折返的时相从舒张期提前到收缩期，而中心动脉DBP力失去了反射波的协同，衰减加速，DBP下降［5］。两种因素综合结果使SBP升高而DBP改变呈下降趋势。

2．2遗传因素根据以往的研究，ISH具有家族聚集性，符合多基因遗传病的特点，显示遗传因素对ISH起重要作用。

2．3自主神经功能失调老年人β受体敏感性降低导致交感活性增加，但动脉壁的α受体的功能仍属完整，故可使动脉血管持久地处于收缩状态。

2．4肾素活性老年高血压病人多为低肾素型，肾素-血管紧张素系统随年龄的增长而削弱，这显然与老年前期及轻中年高血压表现不同。

2．5内皮功能受损传统观念认为高血压对血管功能的影响主要是DBP造成的，荟萃9个主要前瞻性观察研究显示，SBP的升高和脉压的增大，可增加内皮功能紊乱及动脉壁损害，因为内皮功能障碍及较高的SBP易导致血管反向性痉挛，长期作用使其管壁广泛硬化，血管内皮功能更加的异常。

3　处理原则

3．1健康教育和提高患者依从性提高长期治疗的依从性和持续性，这是治疗顽固性高血压的关键。加强健康教育，提高患者对高血压及其长远心血管风险的认识。临床医生应该加强与患者的沟通，说明药物相关副作用，建立随访机制，督导患者坚持治疗，适时调整降压方案。在治疗方案的选择上尽量使用长效和复方制剂。

3．2生活方式干预生活方式改善对血压有良好控制作用。限盐到24 h尿钠排泄低于100 mmol/L以下时，能使血压下降0．3/1．1 kPa;限酒可以下降0．3/ 0．5 kPa;有氧运动，如快步行走可以下降0．5/ 1．2 kPa［6］。这些数字有重要意义，同时生活方式的控制还能增强药物降压效果。因此，要教育患者保持正常体重，尽量将体重指数控制在25 kg/m2以下。限制钠盐摄入，每日食盐量不宜超过5 g，有肾脏疾病的应控制在3 g以下。戒烟限酒，调整饮食结构，减少脂肪类摄入，适量补充富含钙和钾盐的蔬菜。规律适量有氧运动。情绪稳定，生活规律，保持良好工作和生活环境。

3．3病因治疗对继发性高血压，治疗的基础是解除病因，在病因解除后许多患者血压可以保持正常，达到治愈目的。肾脏或肾血管疾病，可以依据病情选择动脉成形术，手术血运重建，肾移植，肾切除和药物治疗。醛固酮增多症可以行手术治疗或是选择醛固酮拮抗剂和长效钙离子拮抗剂。嗜铬细胞瘤可以手术治疗或是选择α受体阻滞剂降压治疗。皮质醇增多症可以行手术、放射和药物根治病变。主动脉缩窄患者采用血管手术方法。

3．4制定合理降压方案降压方案不合理，主要表现为药物联合不够或是剂量不足。首选降压药应具备的条件: ( 1)作为单一降压治疗药物有效率高; ( 2)长效，每日服用1次，调整剂量次数少; ( 3)不良反应少，特别当小剂量服用时; ( 4)对血糖血脂和肾功能影响小; ( 5)长期服用能够降低血管风险; ( 6)效价比较高等。联合降压的原则为: ( 1)尽可能使用最低剂量，特别当利尿剂是其中一个组成时; ( 2)选用能增大降压效应的药物; ( 3)选用能相互减少不良反应的降压药联合;

( 4)选择能够联合起协同作用的降压药。联合用药首先要考虑药物的作用机理、副作用和患者血压情况和其他伴随疾病。现在，市场上也有一些固定配方的复方制剂，服用方便，有利于提高患者依从性。

4药物治疗

4．1降压药物应符合的条件( 1)平稳、有效; ( 2)安全，不良反应少; ( 3)服药简单、方便，易于提高依从性。合理选择降压药物不仅有利于控制老年高血压患者的血压，更重要的是降低患者心血管疾病的发病率和病死率，达到预防脑卒中、冠心病、心力衰竭和肾功能不全并减少心血管事件的目的。

4．2利尿剂多个欧美人群的降压治疗临床试验表明，利尿剂能够降低中风的发生率、减少心血管事件、降低病死率且费用低廉、不良反应较少，被推荐为降压治疗的基本用药。迄今为止，尚缺乏以我国人群为基础的大规模临床对照试验证据，我国现行指南对利尿剂的推荐以国外研究为主要依据。研究显示，小剂量利尿剂(如氢氯噻嗪12．5～25．0 mg/d)可使患者获益。氢氯噻嗪和阿米洛利的复方制剂、吲达帕胺是目前临床常用的利尿剂药物。利尿剂可用于治疗老年单纯收缩期高血压，尤其适用于合并心力衰竭、水肿的老年高血压患者。由于长期应用大剂量利尿剂显著增加电解质紊乱及糖脂代谢异常的风险，老年高血压患者使用利尿剂应从小剂量开始，监测不良反应，如氢氯噻嗪、吲达帕胺导致的低钾血症、高尿酸血症等。严重肾功能不全的患者应使用袢利尿剂如托拉塞米、呋塞米等［7］。

4．3钙拮抗剂( CCB)在过去十年中评估CCB的临床试验超过15万人次，除心衰外，已证明对患者总死亡、心性死亡、冠心病、中风均有良好防治效果，对肾脏有一定保护作用，安全性良好，且禁忌证及代谢不良作用最少，尤其作为高血压治疗目标的国际硝苯地平缓释片干预研究( INSIGHT)、前瞻性降压临床试验荟萃分析( BPLT)、Syst-Eur、应用抗高血压和降脂治疗预防心脏病研究( ALLHAT)及中国几组研究证明，对老年人、SBP、ISH颈动脉粥样硬化、糖尿病、外周血管病均有良好效果。

目前，临床上使用的主要为长效二氢吡啶类CCB。长效CCB的不良反应较少，主要包括头痛，外周水肿、面色潮红、便秘、增加交感神经兴奋性等。CCB无绝对禁忌证，降压疗效显著，与其他4类基本降压药物均可联合使用。此外，CCB对代谢无不良影响，与ARB联合，更适合用于代谢综合征/胰岛素抵抗的高血压患者［8］。推荐长效、血管选择性较高的CCB作为老年高血压患者降压治疗的基本药物。

4．4ACEI(血管紧张素转换酶抑制剂) /ARB(血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂) ACEI通过抑制血管紧张素I转化为血管紧张素Ⅱ，减少缓激肽的降解和抑制交感功能，起到扩张血管，降低外周阻力，改善动脉顺应性和心室舒张功能，清除自由基，抗动脉粥样硬化，并且逆转左室肥厚［9］，ARB可显示同样相似的作用，尤其适合于伴有心衰或肾功能受损的老年ISH患者，若出现咳嗽，血管神经性水肿时则应停药，可改为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂［10］。ARB降压作用与ACEI相似，咳嗽等副作用较少。尤其适用于不能耐受ACEI咳嗽等副作用的患者［11，12］。

4．5β-受体阻滞剂虽然近年对β-受体阻滞剂在降压治疗中的地位存在争议，禁用于二度及二度以上房室传导阻滞、支气管哮喘的患者，长期大量使用可引起糖脂代谢紊乱。但对于合并心肌梗死、心绞痛、心力衰竭的高血压患者(包括老年患者)仍应使用此类药物。老年人常存在心动过缓、窦房结功能异常，应根据适应证决定是否使用β-受体阻滞剂。

4．6α-受体阻滞剂由于α-受体阻滞剂容易使老年高血压患者出现体位性低血压，一般不作为老年高血压患者的首选用药。由于α-受体阻滞剂对老年男性前列腺增生有治疗作用，合并前列腺疾病的老年高血压病患者可优先选用α-受体阻滞剂。治疗时应从小剂量开始睡前服用，并监测立位血压以避免体位性低血压的发生，根据患者治疗的反应逐渐调整剂量。

4．7硝酸酯类硝酸异山梨酯可选择性降低SBP，而对DBP影响较小，因硝酸酯类进入血管平滑肌后转变为ON或S-亚硝酸巯基化合物，激活鸟苷酸环化酶，产生单磷酸环鸟苷，引起平滑肌松弛，而且这种作用不受血管内皮是否完整的影响，临床常用的鲁南欣康(单硝酸异山梨酯)无首过效应，生物利用度几乎可达100%，被认为是较理想的选择性作用于大动脉的药物在老年ISH中试用［13］，硝酸酯类的耐药性出现迅速，偏时性服药(保证12 h无药间隔期)可避免耐药性的产生。本药起效缓慢，大多需经8周治疗后，逐渐显示其降压效应［14］。

4．8降压药物的联合使用单药治疗ISH常力不能及，若剂量增大则易出现不良反应。可以用两种或多种降降压药，每种药物的剂量不大，药物治疗作用应有协同或至少相加的作用。老年人收缩期高血压较好的联合有如下几种: CCB (钙离子拮抗剂) + ACEI，ASCOT-ABLP研究提供了较好的试验证据。利尿剂+ ARB(血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂)，LIFE研究及VALUE

研究证实了其治疗的有效及安全性。CCB +利尿剂，PREVER及VALUE研究证实了其治疗的益处。CCB +β受体阻滞剂，HOT-CHINA的试验证实其实用性。此外美国JNC第六次报告亦推荐老年ISH患者应首选利尿剂或长效钙离子拮抗剂伴心力衰竭及肾病(糖尿病肾病等)者宜用ACEI，对伴心肌梗死者可用β受体阻滞剂及ACEI，β受体阻滞剂或ACEI并用利尿剂均可增加疗效，ACEI与钙离子拮抗剂均同时降低肱动脉和主动脉压力，合用可增加疗效，并减少各自的副作用，是一理想的组合。硝酸酯类虽降压作用轻微，但其压力反射应答好既降低波反射的强度，同时使波反射延迟。国内外研究显示ISH患者血中同型半胱氨酸( Hcy)升高对大动脉的弹性造成影响，文献报道，叶酸、维生素B12，维生素B6的摄入量和吸收的相对不足都将对血中Hcy水平造成影响，作为Hcy代谢过程的重要辅酶，上述B族维生素的缺乏是造成高Hcy的重要因素，对于高Hcy的患者合理的补充上述物质，则可有效降低血中Hcy的浓度［15］，进而降低ISH的发病。尽管在不同的情况下，ISH有很多可选择的降压药物但α受体阻滞剂不推荐使用，因为它可造成严重的体位性低血压，增加心血管事件及充血性心力衰竭［16］。

难治性高血压是临床上常见的问题，应该指出的是，难治性高血压病人由于缺乏或不适当的治疗，经历一个从轻度到中、重度高血压的进展过程，大小动脉重构促进高血压进展和并发症的发生。我们应该分析难治性高血压的影响因素，基层单位医生应该采取有针对性的降压治疗方案，将会改变难治性高血压的治疗现状。在处理高血压患者时，如果血压控制不良，应把患者转至高血压专科进行病因诊断和治疗。

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·综述与讲座·

收稿日期:( 2014－09－26)

doi:10．3969/j．issn．1002－7386．2015．04．046

【中图分类号】R 544．1

【文献标识码】A

【文章编号】1002－7386( 2015) 04－0591－04