糖尿病肾病早期肾损伤检测指标的研究进展

张健美李英

糖尿病肾病早期肾损伤检测指标的研究进展

张健美李英

【关键词】糖尿病肾病;肿瘤坏死因子受体;结缔组织生长因子;胱抑素C

作者单位: 050051石家庄市，河北医科大学第三医院肾内科;

E-mail: liying hebei@126.com

近三十年来，糖尿病患病率逐年升高。2010年国家疾病控制中心调查数据显示，我国18岁以上人群中糖尿病患病率为9.7%，我国已成为世界上糖尿病患病人数最多的国家。糖尿病患病10～20年后约有20%的患者会发展至糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)。DN是常见的糖尿病微血管并发症，是发展至终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)的主要原因。微量白蛋白尿是糖尿病微血管病变早期出现的无症状临床表现之一。早在20世纪80年代，研究显示1型糖尿病伴微量白蛋白尿患者在6～14年间有60%～80%的风险进展至蛋白尿。随后一些研究通过测量尿白蛋白排泄率(albumin excretion rate，AER)来检测和预防糖尿病慢性肾脏病。然而，近期研究对微量白蛋白尿的预测意义提出质疑。Caramori等［1］首次指出1型糖尿病患者微量白蛋白尿的缓解率从0增加到43%，其进展至大量白蛋白尿的发生率为30%，两者是接近的。随后研究显示1、2型糖尿病患者微量白蛋白尿缓解率为21%～64%［2］。另外一项研究指出在8～12年观察期内，AER进展、稳定和转归的1型糖尿病患者肾小球率过滤(glomerular filtration rate，GFR)早期下降率分别为68%、32%和16%［3］。Perkins［4］对79名刚出现微量白蛋白尿并且初始eGFR为104 ml/min的1型糖尿病患者随访12年。在此期间23名患者eGFR小于60 ml/min，其中有11名为持续的微量白蛋白尿或转归至正常蛋白尿。因此，白蛋白尿作为DN的预测性生物学标记物缺乏专一性和敏感性。需要探索研究比它更敏感、可靠的早期生物学标记物。目前循环TNF受体、结缔组织生长因子(CTGF)、胱抑素C等指标备受关注。

1　肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)

TNF-α是一种具有多种生物效应的细胞因子。由单核细胞、巨噬细胞产生，此外，肾脏多种细胞，如内皮细胞、肾小球系膜细胞、肾小球和肾小管的上皮细胞也可产生。在动物模型中，TNF-α对肾脏的影响包括降低GFR，并且能够增高白蛋白通透性［5］。TNF-α通过诱导多种细胞因子诱发炎症反应，如白介素8(IL-8)、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)、干扰素诱导蛋白-10 (IP-10)［6］。它通过与两种不同受体特异性结合发挥生物学功能，肿瘤坏死因子受体-1(TNFR1)和肿瘤坏死因子受体-2(TNFR2)。两者皆为跨膜蛋白，在血浆中以溶解形式存在。

Niewczas等［7］对1型糖尿病不伴有蛋白尿患者进行横断面分析，在探索炎症、凋亡相关的12种血清标志物与用胱蛋白酶抑制剂C计算的肾小球率过滤(cC-GFR)之间的关系的研究中发现，只有溶解状态的TNF受体(包括TNF1、TNF2)和Fas与GFR相关。和年龄、白蛋白排泄等临床变量相比较，TNFR与GFR关系更密切。

随后试验证明1型和2型糖尿病患者中TNF受体水平具有预测意义。2型糖尿病患者发展至ESRD的风险与循环中TNFR1和TNFR2浓度升高相关，尤其与TNFR1关系更紧密，而与TNF通路的其他指标(游离的和总的TNF-α)没有关系。和有蛋白尿患者相比较，这项相关性在无蛋白尿患者中更有意义。因此，在2型糖尿病患者中，升高的循环TNFR浓度是预测ESRD的一项新指标，比蛋白尿更具有预测作用。此研究还指出，可以单独检测TNFR1浓度来预测伴或不伴蛋白尿的2型糖尿病患者12年中发展至ESRD的风险［8］。

Gohda等［9］对肾小球滤过率未升高、尿蛋白正常或伴有微量白蛋白尿的1型糖尿病患者进行研究，结果显示TNFR2水平最高的患者12年发展至CKD3期的累积发病率为60%，而其他TNFR2水平的累积发病率为5%～19%(HR，3.0; 95% CI，1.7～5.5)。根据糖尿病控制与并发症实验/糖尿病干预与并发症流行病学研究(DCCT/EDIC)，最近一项报道指出升高的炎性指标，尤其是TNFR1、TNFR2和E-选择素，是微量白蛋白尿进展的重要独立预测指标［10］。

总之，TNFRs水平与糖尿病肾病的发生、发展相关。循环的TNFRs水平可能是GFR下降的预测指标，比白蛋白尿更具有预测意义。但是，TNFRs与慢性肾脏疾病的联系机制尚未明确，是否可以通过调节其水平来改善DN预后需要进一步研究。

2　结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)

CTGF是由349个氨基酸组成的、富含半胱氨酸的多肽，是即刻早期反应基因中CCN(CTGF/CYR61/NOV)家族成员之一。CCN家族有6种母细胞调节

蛋白组成，这些蛋白参与不同生物学进程，如伤口愈合、调控细胞增值和分化。在健康人肾脏中，肾小球壁层上皮细胞、脏层上皮细胞、肾间质成纤维细胞、肾小球和肾小管周围毛细血管内皮细胞均可产生少量CTGF。CTGF基因表达上调和CTGF蛋白水平增加发生在各种病变中，如糖尿病肾病、心肌病等。

最近，某项研究指出血清CTGF水平与1型糖尿病患者有独立相关性。然而这一相关性仅在大量蛋白尿和正常蛋白尿比较时有意义。除了传统的危险因素，血浆CTGF水平被认为能够明显的预测大量蛋白尿患者发展至ESRD风险和死亡率［11］。此外，至今有三项小样本研究显示糖尿病肾病患者尿中CTGF水平是升高的［12－14］。Gilbert等［13］指出，尿中CTGF水平与白蛋白肌酐比率(albumin-creatinine ratio，ACR)密切相关。他通过对数模型分析指出微量和大量白蛋白尿患者CTGF水平分别是正常白蛋白尿患者的10倍和100倍，并且降压药物的应用会影响尿中CTGF的水平。然而，此项研究中非治疗组的患者比治疗组患者平均年龄偏大、糖尿病病程时间更长以及肾功能损害程度更明显。

Nguyen［15］首次通过大规模横断面研究探索1型糖尿病患者中尿CTGF水平变化。研究显示，在糖尿病肾病患者尿中CTGF显著升高，尿中CTGF水平与评估肾脏病严重程度的重要临床指标AER(R=0.31，P＜0.01)和GFR(R=－0.37，P＜0.01)相关，尽管R值相对较小，但是Logistic回归分析显示与糖尿病肾病的关系，尿CTGF的作用可以与已确定的危险因素糖化血红蛋白和血压相比较。然而，需要进一步的研究证明尿或血浆中CTGF水平对评估DN进展时发挥的作用。

3　胱抑素C

胱抑素C是有核细胞匀速产生的低分子量蛋白质(13.3 kDa)，由于分子质量小，电荷中性，可自由通过肾小球滤过膜，并在近端小管重吸收和降解且不被肾小管分泌，不再回到血液中去。1985年Grubb［16］等人指出与肌酐不同，胱抑素C水平不受年龄、性别、饮食和肌肉容量影响，可能将作为评估GFR的临床指标。然而，直到近几年一些研究才提出在糖尿病患者中检测血清胱抑素C是评估GFR的简单、可靠和较准确的指标［17］。

一项大规模、多中心实验通过对一千余例CKD1～3期的糖尿病患者进行8～12年的随访发现，用胱抑素C估计的GFR(eGFRcyst)进行的CKD分期与用肌酐估计的GFR进行的CKD分期(eGFRcreat)有62%接近，eGFRcyst值比eGFRcreat高的，患ESRD的风险高(HR，2.3; 95% CI，1.8～3.1)。同样地，eGFR-cyst值比eGFRcreat低的患ESRD的风险较低(HR，0.30; 95% CI，0.13～0.68)［18］。最近，Pavkov等［19］为了比较血清胱抑素C、血清肌酐与直接测量的GFR 对2型糖尿病伴白蛋白尿患者发展至ESRD的预测价值，对234名2型糖尿病并且ACR≥30 mg/g的比马印第安人进行平均10.7年的观察研究，结果显示血清胱抑素C比血肌酐和直接测量的GFR有更好的预测ESRD的能力。血清胱抑素C的水平还能够区分GFR单纯性生理性改变还是由于肾单位丢失最终导致的ESRD。在GFR正常或高于正常值的人群中的预测能力优于其他指标，检测血清胱抑素C可以对进展至ESRD的高危人群进行早期危险分层。由于血清胱抑素C传递额外的肾性和非肾性信息，其对于2型糖尿病发展至ESRD的预测价值可能会有GFR测量的金标准。

总之，目前实验证明胱抑素C是检测糖尿病患者肾功能早期下降和继续进展的简单、精确指标。一些证据指出与肌酐相比，胱抑素C更能体现eGFR与死亡率及ESRD之间的联系。然而，需要进一步研究非肾性因素对胱抑素C的影响。

4　血尿酸

近几年，越来越多的研究提出将血尿酸水平作为DN进展的独立危险因素。Rosolowsky等［20］对1型糖尿病伴正常蛋白尿或微量白蛋白尿的患者进行横断面分析发现，正常高限的血尿酸与下降的GFR独立相关。Hovind等［21］对263名1型糖尿病患者随访18.1年，以研究血尿酸水平与微量及大量蛋白尿之间的联系，在此期间8.7%的患者发展至持续大量白蛋白尿。尽管此研究结果认为血尿酸与微量白蛋白尿之间没有联系，但是研究人员指出血尿酸水平能够预测持续性大量白蛋白尿，伴随血尿酸升高，出现大量白蛋白尿的可能性相应升高(HR，2.37; 95% CI，1.04～5.37)。但是血尿酸与DN的发生发展机制尚未明确，目前尚没有足够的证据说明在即将发展至DN的糖尿病患者中血尿酸的升高发生在GFR下降之前，以及降低尿酸水平对糖尿病患者肾脏的影响，需要进一步研究证实。

早期DN一般无典型临床症状及体征，病理大多数可逆，早期及时治疗会延缓肾功能损伤的发生或使已损伤的肾功能恢复。由于DN进程本身病理生理的复杂性，很难判断哪些糖尿病患者将会发展成糖尿病肾病、GFR下降，甚至进展至ESRD。白蛋白尿被认为是DN诊断及进展评估的传统指标，然而在处于微量白蛋白尿范围的患者中，其缺乏特异性和敏感性。除了白蛋白尿，血尿酸及血清中溶解状态的TNF受体(1、2型受体)被认为最有前途的DN标记物，尤其是研究GFR变化时。胱抑素C更能体现eGFR与死亡率和ESRD之间的联系，而在糖尿病肾病患者中尿CTGF水平与AER密切相关。目前，临床缺乏DN早期肾损伤进展评估的标准，需要在临床实践及试验中继续进一步探寻DN早期危险标记物。

参考文献

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21Hovind P，Rossing P，Tarnow L，et al.Serum uric acid as a predictor for development of diabetic nephropathy in type 1 diabetes-an inception cohort study.Diabetes，2009，58: 1668-1671.(收稿日期: 2014－11－28)

·调查研究·

通讯作者:李英，050051河北医科大学第三医院肾内科

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.08.042

【文章编号】1002－7386(2015) 08－1232－04

【文献标识码】A

【中图分类号】R 587.24