山楂叶总黄酮的药理作用研究进展*

张敏丽，闵 清

(湖北科技学院药学院，湖北 咸宁 437100)

山楂叶总黄酮(hawthorn leaves flavonoids，HLF)是从蔷薇科植物山楂的干燥叶中提取的一系列黄酮类化合物，具有丰富的生物活性，在植物生物学和人体健康中发挥重要作用。现将近年来人们对山楂叶总黄酮在心脑血管以及其他方面的药理作用研究做一综述，旨在为山楂叶总黄酮的临床合理应用以及进一步研究提供理论依据。

1 HLF 对动脉粥样硬化的作用

血浆脂质侵入内膜平滑肌细胞，脂质不断沉积形成粥样斑块并向内皮层移行，即为动脉粥样硬化(AS)的基本病理改变。脂质代谢异常还可直接损害内皮细胞及平滑肌细胞的结构和功能，促进其凋亡［1］，诱导AS 损伤进一步加重。AS 可引起管腔狭窄甚至闭塞而诱发心绞痛或心肌梗死。匡荣［2］等以高脂饲料建立兔AS 模型，发现HLF 可明显改善主动脉动脉粥样硬化损伤，显著缩小粥样斑块体积。高密度脂蛋白(HDL-C)含量明显升高，而甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)含量均减少。同时，动脉内皮及平滑肌细胞中凋亡蛋白Bax 表达减少，抗凋亡蛋白Bcl-2 表达增加，提示HLF 可能通过调节血脂代谢以及抗细胞凋亡改善AS 损伤，从而降低心绞痛和心肌梗死的发生率。

2 HLF 对血管的扩张作用

多种病理刺激如缺血、缺氧等均可诱导血管收缩，血压升高。当主动脉持续性收缩，心脏后负荷增加，可导致左心室代偿性肥大甚至发生左心衰。细胞内钙离子水平是血管张力调节信号通路中的核心因子，ROC 为血管平滑肌的受体钙离子通道，去甲肾上腺素可通过激活ROC 增强钙离子内流及细胞内内质网释放钙离子，引起血管收缩。闵清等［3］以去甲肾上腺素刺激血管收缩达稳定后，发现(0.05～0.005g/L)HLF 对于内皮完整的主动脉有明显舒张作用，并呈浓度依赖性，而对于去内皮血管则无此作用。进一步研究发现［3］，当用一氧化氮合酶(NOS)抑制剂L-NAME 预处理血管后，HLF 的舒血管作用明显受到抑制，提示HLF 扩张血管的作用机制可能与其调节内皮细胞NO 的释放有关联。以上表明HLF 可通过扩张主动脉，减轻心脏后负荷，延缓心肌结构和功能的损害。

3 HLF 对缺血再灌注的作用

3.1 HLF 对心肌缺血再灌注的保护作用 心肌梗死患者，给予溶栓再灌注后引发的心肌组织损伤即为缺血再灌注损伤。研究发现［4］心肌组织发生缺血再灌注时，氧自由基急剧增多，同时抗氧化酶合成障碍。过量的氧自由基攻击心肌细胞，引起细胞线粒体功能障碍，脂质代谢产物显著增多并损害细胞膜，心肌胞浆酶大量外漏，最终导致心律失常等心功能异常。李红等［5］建立大鼠心肌缺血再灌注模型模拟人类心梗及溶栓治疗过程，发现预给予HLF(30mg/kg)，可明显减轻心肌损伤，心肌细胞肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、谷草转氨酶(AST)的漏出量明显减少，同时抗氧化酶SOD 含量显著增加，丙二醛(MDA)含量减少。实验表明HLF 可通过减轻心肌细胞脂质过氧化损害，起到保护正常心功能的作用。

3.2 HLF 对脑缺血再灌注的保护作用 脑毛细血管基底膜以及细胞外基质构成血脑屏障(BBB)重要组成部分，基质金属蛋白酶(MMP-9)可通过降解基底膜中的胶原蛋白以及细胞外基质而破坏BBB 的完整性，加重脑水肿以及炎症侵润损伤。研究证实在脑缺血再灌注模型中，MMP-9 的表达和活性明显增加，并与梗死面积成正相关［6］。刘瑛琳等［7］发现，HLF 可明显减低MMP-9 的表达，提示HLF 可通过保护BBB 的完整性而减轻脑缺血再灌注损伤，降低脑水肿以及炎症侵润损伤，其机制可能与HLF 的抗脂质过氧化作用有关［8］。

4 HLF 对脂肪肝的保护作用

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)作为调控微粒体脂肪酸代谢的关键因子，在脂肪肝的形成过程有着重要作用。PPARα、PPARγ 为PPAR 的两个亚型，通过增强脂肪酸代谢相关酶的代谢，促进氧化供能以及脂质消耗，被研究者们视为治疗脂肪肝炎的潜在靶点［9］。陈芝芸等［10］发现HLF 能使脂肪肝组织中PPARα、PPARγ 以及PPARγmRNA 表达减少，提示HLF 的保肝作用与其对PPARs 的调节作用密切相关。核转录因子(NF-κB)为炎症发生发展过程中的核心因子，在脂肪肝炎中表达显著增加，同时NF-κB 作为肿瘤坏死因子(TNF-α)的上游基因可诱导TNF-α 的表达，这两者共同作用而加重肝细胞的炎症损伤。魏秀芳等［11］实验发现HLF 能降低肝组织NF-κB以及TNF-α 的表达。同时HLF 可显著增加大鼠肝组织抗氧化酶的活性，减少脂质过氧化产物的产生。提示HLF 可通过调节脂肪酸代谢、抗氧化应激、抑制炎症因子减轻大鼠脂肪性肝炎损伤。

5 HLF 对糖尿病大鼠睾丸损伤的保护作用

增殖细胞核抗原(PCNA)是DNA 正常复制和修复不可或缺的一种高度保守蛋白，其缺失可导致多种疾病，对维持大鼠睾丸正常功能有重要意义。表皮生长因子受体(EGFR)参与各种上皮的增殖与分化过程，EGFR 的缺陷可引起糖尿病的发生，而PCNA 与EGFR 在睾丸组织中均广泛表达［12］。王翀［13］实验发现糖尿病大鼠睾丸精曲小管管腔明显缩小，生精细胞凋亡增加，大鼠繁殖功能下降，同时PCNA、EGFR 表达下降。而HLF组PCNA、EGFR表达明显增加，与胰岛素组中的表达量相近，并且精曲小管管腔结构也有所恢复。以上结果表明HLF 可改善糖尿病大鼠的睾丸病理损伤，促进恢复糖尿病大鼠生殖以及性功能，其机制与HLF 对PCNA 与EGFR 的调节作用密切相关。

6 HLF 对大鼠记忆学习的作用

李宝华等［14］通过结扎大鼠颈总动脉建立大鼠脑慢性缺血模型，从而影响大鼠认知功能模拟临床血管性痴呆。李以放射性八臂达迷宫检测发现，模型组大鼠的学习记忆能力明显弱于假手术组，其参照记忆错误次数上升154.29%，HLF 可使参照记忆错误次数下降84.02%。同时HLF组海马组织中TNF-α 以及白介素-1(IL-1)含量均明显低于模型组，提示HLF 可通过抑制炎症因子对脑组织的侵入及损害，改善大鼠血管性痴呆程度。

7 其 它

酮类化合物对肿瘤亦有一定抑制作用，研究证明，HLF 浓度达200mg/L 时可明显抑制人类单核肿瘤细胞的生长，降低细胞密度，其作用机制可能与HLF 的抗氧化能力有关［15］。HLF 是一系列化合物总称，C6-C3-C6 为其基本构架。HLF 的主要成分包括芦丁、槲皮素、牡荆素等，HLF 各类成分的临床药代动力学的分析对于其临床用药显得尤为重要。朱守荣［16］首次使用液相色谱-串联质谱技术(LC-MS/MS)同时对预给予HLF 后大鼠血浆的芦丁、槲皮素等七种化合物进行分析，药代动力学的分析结果与文献已报道［17］的结果相一致，证明了LC-MS/MS 对HLF 进行临床药代动力学分析的优势及可行性，为HLF 用于临床后的药物代谢分析做好准备。

8 小 结

HLF 具有抗动脉粥样硬化、降血压、降血脂、抗氧化应激、抗炎、抗心肌缺血缺氧、抗血管性痴呆、抗细胞凋亡、抗肿瘤等药理作用。在临床上，山楂叶总黄酮(益心酮片)已用于治疗冠心病、心绞痛、高血脂、高血压等心血管疾病并取得良好的疗效，能明显改善临床症状，且毒副作用较小。HLF 在我国资源丰富，有着广泛的应用前景，但HLF 治疗心脑血管疾病作用机制尚未完全阐明，有待进一步研究和完善，以便其更好的应用于临床。

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