术后多模式镇痛的研究进展

刘宝珍 宋子贤 张艳红 邱东洁 张志敏

疼痛是指伤害性刺激引起机体的不愉快感觉和情感经历，它继呼吸、血压、脉搏、心率之后的第五大生命体征，疼痛控制不佳将会对机体各个系统产生一定的影响，如可以引起应激反应，促使体内多种激素的释放，还可以兴奋交感神经，使患者血压升高、心率加快、心肌耗氧量增加，以及引起患者精神、情绪的改变等等。作为一名麻醉医生，如何能够有效的控制术后疼痛是我们工作中的一个重要组成部分。

手术后疼痛是一种特殊类型的疼痛，目前认为疼痛产生的机制主要与手术引起的外周敏感化、中枢敏感化、术中高剂量阿片类药物诱发的痛觉过敏以及末梢神经损伤导致的神经性疼痛有关。术后早期有效的镇痛有助于患者咳嗽排痰、提前下床活动、促进胃肠蠕动、改善失眠、焦虑、恐惧、忧郁情绪等，此外，良好的镇痛还能缩短患者的住院时间，改善目前紧张的医患关系。早在1993年，Kehlet等［1］就提出了多模式镇痛的概念，该理念旨在通过复合使用不同类型的镇痛药物，使镇痛作用相加或协同，更充分的发挥镇痛作用。现在的多模式镇痛是指联合应用不同作用机制的药物和(或)镇痛方法，作用于疼痛病理生理的不同时相和(或)不同靶位，以达到效应-不良反应比最大化。多模式镇痛的应用不仅能为术后患者提供良好的镇痛，而且还能降低阿片类药物相关的不良反应，达到个体化用药，这为围术期疼痛管理提供了更多的治疗方案。

在过去的几十年特别是最近几年，术后疼痛管理方面取得了突破性的进展，但术后疼痛的病因学不同于辣椒素注射等抗原诱发的炎性疼痛，也不同于神经病理性疼痛，因此术后疼痛对治疗的反应亦不同于炎性痛或神经病理性痛。

1 术后疼痛的发生机制

外科手术对机体产生的损害是双相的，第一是手术损伤组织所产生的持久伤害性刺激的传入;第二是在术后伤口愈合期所出现的炎性反应。上述两方面伤害性感受的传入都可以使痛觉传导通路发生敏感化，最终导致疼痛。当这种敏感化发生在外周水平时，则使伤害性刺激的传入阈值降低，表现为对损伤区域的刺激产生夸大的疼痛反应，当发生在中枢水平时，则使传递疼痛的脊髓神经元兴奋性增加，表现为对损伤区域以外的刺激也产生明显的疼痛反应。

当组织受到损伤时，伤害性刺激作用于神经末梢痛觉感受器，通过Aδ纤维和C纤维将神经冲动传递至脊髓后角神经元，在中枢通过传导、转导、整合、调控从而引起痛觉。损伤的组织细胞可以释放前列腺素、5羟色胺、白细胞三烯以及缓激肽等化学介质，这些化学介质可再次引起降钙素基因相关肽(CGRP)［2］、P物质［3］以及胆囊收缩素［4］的释放，从而致敏痛觉感受器，称为外周敏感化。

在外周敏感化的过程中，初级传入纤维的传入特点是对阈上刺激的反应增强、刺激的阈值降低以及自发活动的增强。Pogatzki等［5］研究了大鼠术后1 d后爪无毛皮肤的Aδ纤维和C纤维的机械反应特性，手术后第1天，他们先从左胫神经中区分出67根单一的传入纤维，通过电刺激方法辨认出Aδ纤维和C纤维，结果发现，与非手术组比较，手术组Aδ纤维和C纤维的感受范围扩大;Aδ纤维反应阈值中位数降低。并且该手术组有39%的纤维有自发活动，频率在0.03～39.3个脉冲/s，而假手术组则没有神经纤维的自发活动。因此，Aδ纤维和C纤维的自主活动可以解释非诱发性疼痛以及通过中枢的扩大反应参与机械性痛觉过敏的形成。

中枢敏感化在手术后疼痛和创伤后疼痛扮演了重要角色［6］，是指伤害性刺激作用于机体后，经Aδ纤维和C纤维传入，并释放神经调质或递质(如P物质、神经生长因子、降钙素基因相关肽等)作用于相应受体，如N-甲基-D天门冬氨酸(NMDA)和非NMDA受体，调节钠离子和钾离子的内流，最终使脊髓后角神经元的兴奋性呈活性依赖性升高。Pogatzki等［7］对大鼠进行了研究，先用机械刺激的方法分辨出大鼠后掌信号传入的后角神经元，根据该神经元对掐和刷的反应性不同，分为高阈值(HT)神经元和广动力范围(WDR)神经元。HT神经元对掐有反应，而WDR神经元对掐和刷均有反应。该研究发现，手术切开后HT神经元和WDR神经元的背景活动均增加，并且至少40%的神经元能够维持在1 h以上，此外，还能观察到一些神经元的刺激-反应活动增强。这就说明了手术操作刺激可以使脊髓后角神经元激活，使中枢敏感化，最终导致损伤区以外的刺激也能使脊髓后角神经元的兴奋性反应增加。

外周敏感化和中枢敏感化最终使机体形成了痛觉过敏的状态，不同程度地影响了机体各个系统的功能，造成术后并发症的增加，不利于患者康复。

2 镇痛药物

术后镇痛药物的合理选择是有效缓解疼痛的关键，它能够使镇痛作用发挥到最大，不良反应降低到最小，达到个体化用药。临床中常用的镇痛药物主要有阿片类镇痛药、非甾类抗炎药、α-2受体激动剂、NMDA受体拮抗剂等。

2.1 阿片类镇痛药物 阿片类药物是从罂粟中提取的生物碱或其半合成的衍生物，作用于阿片受体，达到镇痛作用。阿片受体在外周、脑内和脊髓中均有分布，主要包括μ受体、κ受体、δ受体和σ受体四型。其镇痛机制是:阿片类药物作用于脊髓μ受体和(或)δ受体，使C纤维释放的有害的神经递质如谷氨酸等减少;突触兴奋后阿片类药物可以使脊髓背角神经元膜发生超级化，使伤害性传导途径活性明显下降;此外，阿片类药物还可以作用于外周μ受体，防止因炎性介质(如前列腺素E2)释放而导致的外周敏感化，一般认为，交感神经存在δ和κ受体，通过抑制神经末梢缓激肽诱发的伤害性感受致敏剂的释放而介导外周镇痛作用，因此阿片类药物可通过脊髓上、脊髓以及外周作用而产生强大的镇痛作用。

吗啡是一种阿片类受体激动剂，主要通过激动中枢神经阿片受体而发挥强大的镇痛作用，还可以通过减少神经递质的释放、激活抑制途径以及阻断突触后受体来实现对传入神经冲动的调节，从而达到一定程度的抗中枢敏化的作用。卢静等［8］对心脏瓣膜术后患者的镇痛效果进行了观察:发现停机后间断给予吗啡联合术毕舒芬太尼PCIA镇痛组较单纯使用舒芬太尼术后镇痛组和术毕持续吗啡泵注联合舒芬太尼镇痛组镇痛镇静效果更好，减少了镇痛药物的用量，且不增加术后不良反应的发生率。吗啡除可用于PCIA镇痛外，还可用于PCEA镇痛，齐晓非等［9］研究发现，鞘内与硬膜外注射吗啡用于剖宫产术后镇痛在静息状态下镇痛效果相似，而术后24 h活动状态下鞘内吗啡镇痛效果更佳。

地佐辛是近几年我国常用的术后镇痛药物之一，为阿片受体激动拮抗剂，主要激动κ受体而产生脊髓镇痛、镇静以及轻度脊髓抑制，部分拮抗μ受体，降低了呼吸抑制和成瘾性的发生率，此外，地佐辛对 δ阿片受体作用极弱，不易产生烦躁焦虑。Cohen等［10］对全麻下行关节内镜手术患者术后镇痛效果的观察发现，就患者的镇痛满意度而言，0.9%氯化钠溶液组占25%，纳布啡组33%，吗啡组54%，地佐辛组73%，地佐组远高于其它组，此外，5 mg和10 mg的地佐辛镇痛效果相似，不良反应发生率无明显区别，但10 mg地佐辛镇痛时间更长。

2.2 非甾类抗炎药 前列腺素包括PGE2可降低损伤组织的疼痛阈值，最终导致非损伤区痛阈降低和中枢敏感化。非甾类抗炎药(NSAIDs)在术后镇痛应用方面占有重要地位，主要是通过抑制COX酶的活性而减少脊髓和外周前列腺素的合成，降低肿瘤患者术后痛觉过敏的状态，从而发挥镇痛、抗炎作用。NSAIDs可单独用于短小术后的镇痛，也可以用于大手术后的复合镇痛，因为该类药物有阿片集约效应。最近急性围术期疼痛管理指南指出:除非有禁忌，所有患者均应接受不同方案的NSAIDs、COX-2抑制剂或对乙酰氨基酚治疗疼痛［11］。

酮洛酸氨丁三醇是一种非选择性COX抑制剂，临床中已应用多年，主要用于急性术后疼痛，鉴于该药非选择性的抑制了COX-1受体，增加了手术后出血的风险，目前主要作为鼻内喷剂使用。一项双盲、空白对照试验中，患者均接受腹部或骨科手术等大手术治疗，在全麻苏醒期，分别给予30 mg酮洛酸氨丁三醇、10 mg酮洛酸氨丁三醇和空白对照，术后40 h内所有患者均给予吗啡PCA镇痛，结果显示，术后24 h吗啡的平均消耗量3 组分别为37.8 mg、54.3 mg、56.5 mg，与对照组比较，术后6 h 30 mg酮洛酸氨丁三醇组患者的疼痛程度更轻，但2组之间阿片类药物的不良反应如恶心、呕吐无明显差异［12］。

选择性COX-2受体抑制剂与非选择NSAIDs相比有自身的优点，减少了由于COX-1受体抑制而引起的术后出血，Huang等［13］对椎管内麻醉下行全膝关节置换术的患者进行了研究:一组患者分别于术前1 h、术毕每隔12 h直至术后5 d给予COX-2受体抑制剂塞来昔布200 mg;另一组在相同的时间点给予空白对照，结果发现，术后24 h，塞来昔布组PCA吗啡的用量(15.1 mg)明显少于对照组(19.7 mg);术后 48 h，静息状态下VAS镇痛评分塞来昔布组低于对照组，而2组之间活动后VAS镇痛评分无差别;术后3 d塞来昔布组患者膝关节的活动范围更大;但术后患者恶心、呕吐的发生率以及术中、术后出血量2组间无明显差异。

氟比洛芬酯也是一种选择性COX-2受体抑制剂，它由氟比洛芬酯和其外部包围的脂微球组成，是一种新型非甾体类抗炎药。氟比洛芬酯注射液静脉给药后，其脂微球可与血浆中蛋白结合，而大部分药物从微球中释放入血，被血中酯酶水解，形成具有代谢活性的氟比洛芬。该药除了可以减少胃黏膜的刺激作用外，还具有以下优势:(1)靶向性，该药可聚集于手术切口、炎症部位、肿瘤部位以及血管部位等，使药效增强。(2)控制药物释放，使药物的有效作用时间延长，(3)促进药物在细胞膜的转运，使药物在体内吸收以及转运时间缩短，达到起效快的作用。已有大量研究显示比洛芬酯可提供良好的镇痛效果，减少阿片类药物的用量，提高了镇痛质量，且对患者的凝血功能无明显影响［14］。安峥等［15］以酮洛芬为对照观察氟比洛芬酯脂在治疗癌痛以及术后疼痛方面的有效性，结果发现，两种药物的镇痛效果相近，但氟比洛芬酯的作用时间更长。

2.3 α2受体激动剂 α2受体激动剂是临床麻醉中常用的一种镇痛药物，其镇痛机制可能是:在脊髓水平，作用于突触前膜和突触后膜上的α2肾上腺素能受体，抑制去甲肾上腺素的释放，使细胞膜电位处于超级化状态，从而抑制疼痛信号向大脑的传递;在脊髓以上水平，作用于蓝斑部位的α2肾上腺素能受体，使突触前膜P物质以及其他伤害性肽类的释放减少，最终抑制脊髓后角伤害性刺激的传递。

右美托咪定是一种选择性的α2受体激动剂，具有镇痛、镇静和抗焦虑作用，大剂量应用时可作用于外周α1受体，产生降压和减慢心率的作用。Tufanogullari等［16］对接受减肥手术患者进行了研究，术中所有患者均给予全身麻醉，试验组于术中分别给予0.2、0.4、0.8 μg·kg－1·h－1的右美托咪定，对照组未给予该药，结果发现，试验组术后芬太尼的用量明显减少，并且术后恶心、呕吐的发生频率明显降低。一项随机对照双盲试验研究发现，子宫切除患者分别行吗啡1 mg/ml或吗啡1 mg/ml联合右美托咪定5 μg/ml术后PCA镇痛，结果显示，术后24 h吗啡联合右美托咪定组吗啡的用量(23 mg)明显低于吗啡组(33 mg)，且恶心的发生率也明显降低，但2组患者术后心动过缓、低血压及呼吸抑制的发生情况无区别［17］。

可乐定曾作为一种老降压药应用于临床，主要作用于脑干α2-肾上腺受体，使交感神经的传出冲动减少，产生降低外周阻力、减慢心率以及降压等作用。可乐定也可用于围手术期麻醉联合用药，以加强麻醉药物的作用强度和时间，并且减轻麻醉药物的不良反应。静脉注射可产生心动过缓、低血压、镇静等不良反应，鉴于上述缺点，麻醉过程中首选蛛网膜下腔或硬膜外腔给药。Andrieu等［18］对前列腺切除的患者进行了研究，与单纯全身麻醉组和全麻联合蛛网膜下腔给予吗啡组相比，全麻联合蛛网膜下腔给予吗啡和可乐定两种药物组术中舒芬太尼的用量明显减少，术后患者的疼痛评分以及吗啡的用量也显著低于上述2组，但3组患者术后不良反应的发生率无明显差异。

2.4 NMDA受体拮抗剂 NMDA受体与疼痛信号传递以及中枢敏感化密切相关，因此人们对非竞争性NMDA受体拮抗剂如氯胺酮进行了进一步研究。

氯胺酮大剂量应用时会产生幻觉、噩梦、认知功能障碍以及过度镇静等精神症状，而低剂量使用时既避免了上述精神症状、术后恶心、呕吐、呼吸循环抑制、术后肠梗阻的出现，又发挥了良好的镇痛作用。有研究证实，氯胺酮可作为阿片类药物、局麻药和其它镇痛药的辅助药用于术后患者的疼痛管理［19］。其镇痛机制主要是阻滞脊髓网状结构束对痛觉信号的传入和防止中枢敏感化。

Aveline等［20］对全麻下行全膝关节置换术的患者进行了观察:病例分为氯胺酮组和对照组，氯胺酮组术中给予 0.2 mg/kg负荷剂量的氯胺酮，后按2 μg·kg－1·min－1输 注 至 术 毕，术 后 持 续 输 注1 μg·kg－1·min－1至 48 h，对照组给予 等剂 量的0.9%氯化钠溶液，结果发现，氯胺酮组术后48 h PCA吗啡的用量(50.5 mg)明显低于对照组(72.1 mg)，且术后患者静息和活动后疼痛评分、恶心呕吐的发生率也显著降低，患者术后至可自行弯曲膝关节到90°的时间更短。

另有一项随机双盲对照试验研究，全麻下行腹部手术的患者随机分为3组:围术期使用氯胺酮组(PERI组，术中给予 0.5 mg/kg负荷剂量，随后按2 μg·kg－1·min－1的速度持续输注至术后 48 h);术中使用氯胺酮组(INTRA组，仅术中给予0.5 mg/kg负荷剂量，随后按 2 μg·kg－1·min－1速度输注至术毕);对照组(CTRL组)。结果显示，3组术后PCA吗啡的用量分别为27 mg、48 mg、50 mg，PERI组显著降低，与CTRL组比较，PERI组和INTRA组患者术后疼痛评分明显降低，PERI组患者术后恶心呕吐的发生率明显下降，但3组患者术后精神症状无区别［21］。

然而，其他研究并没有发现氯胺酮可以减少术中或术后阿片类药物的用量，Aubrun等［22］对全麻下行妇科手术的患者进行了观察，试验组切皮前给予0.15 mg/kg的氯胺酮，术毕给予0.5 mg/kg氯胺酮和1 mg/kg吗啡PCA镇痛，对照组术毕只给吗啡PCA镇痛，结果发现，对照组吗啡的用量并没有增加，2组镇痛评分无明显区别。另有一项研究显示，与对照组相比，术中使用氯胺酮并没有降低术后24 h、48 h、72 h吗啡的用量，并且2组术后镇痛评分以及恶心、呕吐的发生率无差异［23］。上述两项研究未发现氯胺酮在镇痛方面的优越性，可能与氯胺酮的使用剂量以及未持续应用有关。

3 多模式镇痛在临床中的应用

术后疼痛的产生是一个多环节、复杂的过程，单一的镇痛机制不足以达到理想的镇痛，多模式镇痛通过干预多层面的痛觉感知或传导，实现不同作用机制药物或镇痛方法的相加或协同，在围术期的疼痛管理中扮演了重要角色。其原则主要为:药物的镇痛机制互补，镇痛作用协同或相加，不良反应不相加甚至可以相互抵消，不能同时使用作用受体相同或相互拮抗、作用时间相同的阿片类药物，不能同时使用两种或两种以上非甾体类药物。

多模式镇痛的方法很多，其术后镇痛主要包括以下三种:阿片类药物或曲马多与NSAIDs类药物复合应用，阿片类药物与局麻药复合用于区域阻滞，局部麻醉药切口浸润(区域阻滞或神经干阻滞)联合全身性镇痛药物。

阿片类药物或曲马多、NSAIDs或对乙酰氨基酚复合应用是治疗术后痛尤其是中重度疼痛的常用的药物组合。一般认为，NSAIDs或对乙酰氨基酚与阿片类药物配合使用，在大手术中可节约吗啡约20% ～50%，若NSAIDs、对乙酰氨基酚和阿片类三种药物配合使用，可节约吗啡的量为60% ～70%，显著降低了阿片类药物的不良反应。

NSAIDs类药物由于具有靶向镇痛、运动镇痛和抗炎镇痛的优点，是当今多模式镇痛的基础用药，但该药也存在不良反应包括:心脑血管、肾脏以及消化道的不良反应等。值得注意的是这些不良反应的发生率与药物的使用时间、剂量、年龄、性别、有无基础疾病以及是否使用大剂量激素密切相关，由于术后镇痛时间较短，多不超过3～5 d，且多为静脉给药，目前相关不良反应的报道很少，还缺乏大量多中心、随机、对照试验的研究。该药的适应证为:术前给药发挥抗炎、抑制痛敏机制的作用;术后中小手术单独使用镇痛;大手术时复合阿片类药物，发挥节约阿片类药的作用;大手术PCA停止使用后残余痛的镇痛作用。

近年来，国内上市了一批阿片受体激动拮抗剂，包括地佐辛、喷他佐辛、布托啡诺等，作用机制为激动κ阿片受体，部分拮抗μ受体，降低了呼吸抑制、成瘾等不良反应的发生，此类药与吗啡合用时，可降低吗啡的不良反应，但镇痛作用未必相加，或有可能减弱，不能发挥1+1≥2的协同作用［24］。此类药可用于轻微小手术的镇痛外，还可与NSAIDs类药物合用用于大中手术的止痛，使镇痛效果较好而不良反应最低。

近几年区域阻滞镇痛得到了高度重视［25］，其优点为不影响意识，有利于术后早期恢复，价格低廉，方法简单。主要包括:硬膜外阻滞、胸膜腔或腹膜腔阻滞、椎旁神经阻滞、外周神经阻滞以及术后伤口持续局部镇痛等。

硬膜外阻滞镇痛大多数是采用低浓度的局麻药和芬太尼或舒芬太尼联合应用，因为在局麻药中加入阿片类镇痛药即可以使镇痛作用累加，又可以达到感觉运动分离，减少了药物对外周神经的毒性和药物吸收后的全身毒性反应。芬太尼或舒芬太尼为高脂溶性、小分子量药物，不容易从硬膜外腔渗透到蛛网膜下腔，仅局限在注射部位上下几个脊髓节段，很少产生延迟性呼吸抑制，而吗啡为低脂溶性药物，硬膜外给药时，药物可缓慢从硬膜外腔渗入到蛛网膜下腔，与脊髓阿片受体结合，发挥镇痛作用［26］，但药物可随脑脊液上行，引起延迟性呼吸抑制，现在已经很少应用。

外周神经阻滞可在神经刺激器下或超声下引导进行，提高了穿刺的成功率，一般情况下外周神经阻滞单一使用局麻药，只进行感觉神经阻滞，有利于术后功能锻炼和恢复，没有呼吸循环抑制的优点。就给药方法来说，无论是硬膜外阻滞还是外周神经阻滞均可以采用分次给药，患者自控给药或者持续给药的方法。临床研究表明，神经干阻滞可降低术后患者的死亡率，并使深静脉血栓、肺炎、肺水肿和呼吸抑制的发生率分别降低了44%，39%，55%和59%。因此，神经干阻滞是治疗术后疼痛的重要组成部分。

通过埋藏式多孔导管或弹性回缩式镇痛泵在切口部位持续泵入局麻药，已广泛应用于腹部、胸部或四肢手术，该方法可以与全身性镇痛药物联合，也可以单独应用［27］。此方法能抑制损伤组织神经信号的传递、阻滞轴突反射和交感神经冲动的传出，从而减轻神经源性炎症。此种方法不影响意识，对全身影响小，操作简单，引起了人们的高度重视，但是否会增加局部感染率，伤口延迟愈合以及是否能缩短住院时间还需进一步的研究。

与WHO推荐的癌性疼痛三阶梯治疗相仿，术后多模式镇痛的策略中也可以实施阶梯治疗。每位患者的治疗都应从第一步开始，根据患者疼痛的强度决定是否进行下一阶梯的用药或方法。术后多模式镇痛治疗的第一阶梯包括连续给予一种非阿片类镇痛药(如扑热息痛、NSAIDs或选择性COX-2抑制剂)和小型外科手术时切口局麻药浸润;第二阶梯包括外科手术后引起的中度术后疼痛，按需给予阿片类镇痛药物;第三阶梯包括对于涉及更广泛的外科手术患者，施行创伤程度大的操作的患者或可能术后需大剂量阿片类药的患者联合主要的外周神经阻滞、神经丛阻滞和强效阿片类镇痛药物。

小型体表外科手术如淋巴结活检术其术后疼痛程度相对较轻，适合第一阶梯单纯给与一种NSAIDs类镇痛药或局麻药局部切口浸润;而对于创伤较大的或更广泛的外科手术如上腹部手术或胸腔手术，其术后疼痛剧烈，适合第三阶梯联合阿片类镇痛药、NSAIDs类镇痛药和硬膜外镇痛或局部切口浸润来提供更佳有效的术后镇痛，从而减轻患者术后疼痛。

总之，多模式镇痛能够为患者提供一种安全、有效的镇痛方案，可以有效减少阿片类药物的应用，使患者早期的进行安全功能锻炼，改善患者功能，减少功能障碍的发生率，降低术后并发症的发生，还可以减少住院时间，降低住院费用，缩短康复进程，减少了总体医疗花费，使患者及家属能够更早的恢复社会活动。

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