Cystatin C与心血管疾病相关性的研究进展

宗秋燕，苏雨江

(中南大学湘雅医学院附属海口医院心内科，海南 海口570208)

·综 述·

Cystatin C与心血管疾病相关性的研究进展

宗秋燕，苏雨江

(中南大学湘雅医学院附属海口医院心内科，海南 海口570208)

半胱氨酸蛋白酶抑制剂——胱抑素C(Cystatin C)参与了机体许多生理和病理过程，与某些疾病的发生、发展及预后相关联。最新研究表明，Cystatin C与心血管疾病如冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭、原发性高血压等有密切关系。本文就Cystatin C与心血管疾病之间的关系进行综述。

Cystatin C；冠状动脉粥样硬化性心脏病；心力衰竭；高血压

心血管疾病的早期诊断和临床干预、预后的改善一直是目前关注的重要问题，在临床工作中也是比较棘手的问题。既往研究已证实，随着肾功能的逐步减退，心血管疾病发生的危险性也会相应升高。长期以来研究表明胱抑素C(Cystatin C)是反映早期肾功能损害的最敏感和最好的指标。最近的一些研究显示，更高的血清Cystatin C水平与心血管疾病发生率、死亡率的增加有关。本文就Cystatin C与心血管疾病相关性的研究进展开综述。

1 Cystatin C的发现及其生物学特性

Cystatin C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂之一，1983年由Nastasi等[1]首次分离纯化得到，它由122个氨基酸构成，是一种低分子量、非糖化碱性蛋白质[2]，没有组织学特异性，广泛存在于机体组织的有核细胞和体液中。人的Cystatin C基因片段位于20号染色体上，编码Cystatin C的基因属于管家基因，它可在几乎所有的有核细胞恒定、持续地转录与表达，是细胞外最主要的内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂之一。在正常机体中，Cystatin C相较于肌酐，是一种新型的、稳定的生物标记，不受性别、饮食、活动等的影响，参与抑制内源性半胱氨酸蛋白酶的活性，防止细胞水解内源性和外源性蛋白酶，是目前为止组织蛋白酶B的最强抑制物，此外，它还具有干扰中性粒细胞的迁移参与炎症过程的功能。

Cystatin C在人体各种生理和病理过程扮演重要角色，一旦发生基因突变，则会出现遗传性Cystatin C淀粉样血管病，从而导致脑出血等严重后果，这是目前发现的与Cystatin C直接相关的临床疾病。近年来，越来越多的研究在关注Cystatin C与心血管疾病之间的关系，Cystatin C能否成为心血管疾病新一代独立的临床诊断与预测指标成为争论的焦点。

2 Cystatin C与冠心病

日本一项最新的横断面研究比较Cystatin C与肌酐对冠心病风险的预测，对象为早期无严重肾功能不全或心血管疾病史的门诊糖尿病和肥胖症患者，研究结果表明Cystatin C与肌酐相比能更好的预测糖尿病和肥胖患者的10年内冠心病发生风险[3]。PRIME研究[4]是一项前瞻性病例对照研究，主要针对Cystatin C与冠状动脉粥样硬化性心脏病相关性展开，本项研究纳入的研究对象为9758例非冠心患者群，50～59岁为目标年龄，随访5年，其研究终点事件为心绞痛的发生、急性心梗、心源性猝死，终点事件中心绞痛者154例，急性心梗和心源性猝死者159例。该研究表明血清Cystatin C水平和第一次缺血性心血管事件的发生显著相关。传统的冠心病危险因素被校正之后仍然存在此种相关性。由此推断，动脉粥样硬化的炎症过程可能有Cystatin C的参与，缺血事件的发生可能是由相对不足的蛋白酶抑制剂(如Cystatin C)引起的，虽然炎症过程中的Cystatin C表达较前增加，但相较于基质蛋白酶表达增加的程度，Cystatin C却是相对缺乏的。还有研究显示，小鼠若缺乏Cystatin C可在原动脉粥样硬化的基础上加快弹力层的降解，从而形成更大的粥样斑块[5]。另孙磊等[6]的研究发现，血清Cystatin C的表达水平与冠状动脉病变支数存在正相关性，由此说明Cystatin C在血清中的表达水平可能与冠心病的严重程度密切相关。此外，Ix等[7]经过相关研究推想，门诊冠心病患者中不伴有心力衰竭的患者其左心室肥厚、心脏舒张功能障碍与高水平的血清Cystatin C相关。总之，越来越多的研究在揭示，Cystatin C在冠心病的发生、发展及预后中都扮演了重要角色。

3 Cystatin C与心力衰竭

近年来，国内外的动物实验和临床研究发现，高水平的血清Cystatin C浓度增加老年冠心病的全因死亡率、心血管死亡率以及心力衰竭的发生率[8]，而这种风险不能完全被血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)所预测[9]，这进一步表明Cystatin C可作为心血管疾病及心血管事件独立预测因子。于明等[10]的回顾性研究显示，通过对81例心力衰竭患者血清Cystatin C、尿素氮、肌酐水平进行分析，慢性心力衰竭患者的Cystatin C浓度较健康对照组明显升高，且随NYHA心功能级别的增高而增高，然而尿素氮、肌酐的水平变化未见明显差异，Cystatin C在慢性心力衰竭风险评估方面有突出的预示作用。最新研究显示，包含Cystatin C的两个新的CKD-EPI公式适用于心力衰竭的危险分层，与传统指标肌酐相比，它表现出更好的提示预后的性能[11]。另有一项前瞻性、多中心、观察性研究证明，与NT-proBNP相比，Cystatin C可以更好地评估急性心力衰竭患者的病情，有望成为首选生物标记[12]。Ruan等[13]的研究证实了血清Cystatin C不仅有希望成为急性心力衰竭患者住院治疗的危险标志，也是12个月死亡率的独立预测因子；结合Cystatin C和NT-proBNP的三分位数可以用来评估急性心力衰竭患者的死亡风险。此外，类似的研究也证明在肾功能正常或轻度受损的心力衰竭患者中，通过测定血清Cystatin C的浓度，与GFR相比，提高了疾病早期的危险分层，对心力衰竭患者是否住院治疗有显著预测[14-16]。这将更有利于心力衰竭患者的预后判断，有利于提前进行临床干预。近年来也有研究证实，Cystatin C与高敏C反应蛋白、高半胱氨酸一起，可作为收缩性心力衰竭患者评估临床预后的独立因子[17]。既往多项研究已证实，慢性心力衰竭患者由于多重因素，容易导致肾脏的继发性损伤，继而引起一系列心衰的症状，同时许多治疗心力衰竭的药物经肾脏排泄，肾脏的负担较前加重，因此传统的心力衰竭药物使用不当可能会引发或加重肾功能的下降，并可能导致死亡率增加[18-20]。Cystatin C表达水平在上述慢性心衰患者中增高，表明其可作为心衰预后的一个影响因子，表达越高，预后越差。Cystatin C不仅可作为心力衰竭不良事件的独立预测因子，在晚期肾功能不全的患者，它亦可增加肌酐的对预后的评估价值[21]。同时Damman等[22]经过多元调整，阐明了Cystatin C，NT-proBNP水平、肌钙蛋白T，NYHA心功能Ⅲ级或Ⅳ级和糖尿病被确定为死亡率和/或心力衰竭恶化再入院的独立预测因子。综上所述，早期发现血清Cystatin C浓度升高对评估心力衰竭患者的病情、改善预后及降低病死率具有重要意义。

4 Cystatin C与原发性高血压

国内外一些研究表明，Cystatin C与原发性高血压存在密切关系。Mena等[23]通过研究血清Cystatin C水平和24 h动态血压相关性得出结论，收缩压和脉压与肾功能均显著相关，舒张压与Cystatin C浓度呈负相关，但与肾小球滤过率、微量白蛋白呈正相关。他们推测Cystatin C可能具有超出其作为肾功能的标志物以外的心血管疾病的预测作用。2011年美国的一项研究[24]选取的是具有代表性的不伴有临床确诊的肾脏疾病的成人样本，该研究证实了血清Cystatin C水平与女性的高血压呈正相关，而这种关系不存在于男性患者中。最新的一项研究[25]显示血清Cystatin C水平不仅可用于检测肾功能的轻度下降，并能预测肾功能正常的高血压患者心血管事件的风险。

左室肥厚是原发性高血压最常见的靶器官损害之一，常与血液动力学因素、神经体液因素[26]及家族遗传因素等紧密关联。Cheng等[27]研究发现，Cystatin C mRNA的表达在左心室肥厚大鼠和高血压引起的左心室肥厚患者的左心室心肌显著增加，但在高血压引起的心衰患者或大鼠的心肌中表达没有增加，表明它在高血压心脏结构和功能的改变中可能扮演了重要的作用。既往研究已证实，Cystatin C作为重要的内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，它参与调节外基质产生和降解的平衡[5，27]，而心肌细胞的主要成分细胞外基质是胶原蛋白，Cystatin C抑制组织蛋白酶B的活性，促进纤维蛋白和Ⅰ型/Ⅲ型胶原蛋白的积累[28-29]，以此为基础，半胱氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶抑制剂参与心脏胶原的降解，两者水平的不平衡可能会导致心脏结构和功能的改变[30]。由此可推测，Cystatin C与原发性高血压心室重塑存在某些关联，但两者之间的关系以及建立在此关系上的生理机制目前在国内外都鲜有报道，进一步研究血清Cystatin C水平与原发性高血压左室肥厚的相关性有很大的可能性及必要性，这对于预防及延缓原发性高血压左室肥厚、保护心脏功能、减少靶器官损害等都有重大意义，亦可为未来高血压的防治开辟新的思路和提供新的治疗靶点。

5 结 论

综上所述，目前Cystatin C在心血管相关疾病中的作用研究地越来越透彻。本文阐述了血清Cystatin C浓度与冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭、原发性高血压等主要心血管疾病之间的联系，它在危险分层、预后评估、不良事件等方面有突出的预测优势，有利于临床实践中心血管疾病的一级和二级预防，改善预后，降低死亡率。但Cystatin C作用于心血管系统的详细机制以及各种相关代谢途径的关系尚不十分清楚，还有待更进一步大样本、多领域的科学研究加以求证，以便于Cystatin C在临床心血管疾病中的应用与推广，为临床诊断和治疗提供更准确的参考依据。

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Research progress on correlation between Cystatin C and cardiovascular diseases.

ZONG Qiu-yan,SU Yu-jiang. Department of Cardiology,Haikou People's Hospital(Haikou Hospital Affiliated to Xiangya School of Medicine,Central South University),Haikou570208,Hainan,CHINA

Cystatin C(Cys C),one of inhibitors of cysteine proteinases,is involved in many physiological and pathological processes,and is associated with the occurrence,development and prognosis of certain diseases.The lastest researches show that Cystatin C is also closely related to cardiovascular diseases,such as coronary atherosclerotic heart disease,heart failure,hypertension.This review mainly discusses the association between Cystatin C and cardiovascular diseases.

Cystatin C;Coronary atherosclerotic heart disease;Heart failure;Hypertension

R54

A

1003—6350（2015）20—3026—03

2015-01-20)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.20.1101

海南省自然科学基金(编号：2013-SZR-05-006)

苏雨江。E-mail：jci13078955322@126.com