胃肠道微生态与幽门螺杆菌根除治疗的相关性

关 月 张振玉

南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)消化科(210006)

人是由人体和共生共栖微生物组成的“超级生物”，胃肠道微生物是这一“超级生物”的重要组成成分之一。每一个体都拥有其独特的胃肠道菌群组成，胃肠道微生态的变化受包括遗传、饮食、药物、环境等在内的多种因素影响［1］。幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)是一种定植于人胃黏膜的微需氧革兰阴性杆菌，其感染与多种常见胃十二指肠疾病相关。Hp感染可通过改变胃肠道生物、机械屏障等机制影响胃肠道微生态，同时胃肠道微生态亦可对Hp在胃黏膜的定植等产生影响。本文就胃肠道微生态与Hp根除治疗间的关系作一综述。

一、正常人体胃肠道微生态

1.胃微生态:长久以来，人们对口腔、食管、肠道等部位的微生态组成进行了大量研究，对胃微生态的组成却知之甚少。究其原因，首先是由于胃内pH＜4，不利于绝大多数微生物生存，在Hp发现之前，胃一直被认为是一个无菌环境;其次，在Hp发现之后，人们开始对胃内是否还存在其他微生物产生了疑问，然而由于缺乏有效的取样手段和培养技术，始终无法完全了解胃内微生态状况［2］。直至高通量测序技术的发明和应用，研究者才完成了胃内微生态分布的生物学地图。

胃内细菌有上百种之多，主要包括变形菌门、厚壁菌门、放线菌门、拟杆菌门、梭菌门、芽单胞菌门等，胃黏膜标本中厚壁菌门和放线菌门细菌数量最多，胃黏液中则多为厚壁菌门、拟杆菌门、梭菌门细菌［3］。

2.肠道微生态:肠道微生态为一极其庞大而复杂的系统，由细菌、古菌和真核生物组成，数量可达1012～1014个，是人体自身细胞数量的10倍，质量可达1.5 kg。新生儿肠道内为无菌环境，后通过与外界环境接触而获得微生物，成人肠道内微生物门水平保守，顺应性相对较高，不易因饮食等原因发生变化，但属组成变异大［1］。Arumugam 等［4］采用宏基因组学高通量测序技术分析了欧洲、美国、日本等地400余人的肠道菌群组成，将人类肠道微生物群落分为以拟杆菌属、普里沃菌属和瘤胃球菌属为代表的3种肠型。

二、Hp对胃肠道微生态的影响

Hp为第一种被发现的胃内微生物，主要分布于胃黏膜，少量分布于胃液中［5］。国内外Hp相关共识已明确Hp感染与慢性胃炎、消化性溃疡、萎缩性胃炎、胃癌等多种疾病有关［6］。Hp感染者的粪便中可分离出Hp，提示其可能作为外源性细菌，与胃肠道微生态产生相互影响。个体感染Hp前后的胃肠道微生态会发生一些变化，如有研究［7］发现Hp感染者胃内变形菌门和酸杆菌门数量高于Hp阴性者，放线菌门、拟杆菌门和厚壁菌门数量则低于Hp阴性者。另有研究［8］指出，Hp感染后肠道内肠杆菌、梭菌、韦荣球菌数量均有所下降，乳杆菌属(主要是嗜酸乳杆菌)数量则可增加。Hp感染时，胃内细菌培养以 Hp为主，比率可达93% ～97%，厚壁菌门、放线菌门、拟杆菌门数量大幅降低［9］，其机制可能为Hp与其他细菌之间存在竞争作用［10］以及Hp引起胃黏液屏障［11］和机械屏障［12］变化。

三、Hp根除治疗对胃肠道微生态的影响

质子泵抑制剂(PPIs)和抗菌药物是Hp根除治疗方案中的重要组分，以下分别简要介绍两者对胃肠道微生态的影响。

1.抗菌药物:抗菌药物的使用是肠道菌群失调的重要诱因之一，具体表现为抗菌药物敏感菌数量减少，耐药菌大量繁殖，各菌种数量和比例失衡［13］。抗菌药物对胃肠道微生态的影响程度与其种类、疗程、给药途径等有关。动物实验显示，予猪长效阿莫西林灌肠可致肠道内产丁酸菌和罗氏菌数量减少［14］。

2.PPIs:PPIs同样可影响胃肠道微生态，具体机制可能为:①通过抑制胃酸分泌升高胃内pH值，导致胃内环境破坏，打破菌群稳态;②通过抑制细菌和真菌自身的质子泵，影响正常菌群生长和繁殖［15］。美国一项对因慢性咳嗽接受气管镜和内镜检查的1～18岁儿童的研究［16］显示，应用和未用抑酸药者分别有46%和18%出现胃内细菌生长;应用抑酸药者胃液中葡萄球菌属、链球菌属、韦荣球菌属、皮杆菌属、罗氏菌属更为常见，且胃内细菌浓度中位数高于未用抑酸药者。李荣富等［17］发现长期(8周)使用PPIs可致肠道内双歧杆菌属、乳杆菌属数量减少，且PPIs的使用剂量、频率与难辨梭菌感染风险呈正相关［18］。

3.PPIs与抗菌药物:Tanaka等［19］对Hp感染的日本猕猴行PPIs、阿莫西林和克拉霉素三联疗法根除治疗，结果显示根除治疗结束后1 d动物肠道内链球菌属数量明显减少，肠球菌和肠杆菌属数量明显增多，总体需氧菌数量无明显减少;总体厌氧菌数量虽无明显变化，但乳杆菌属、双歧杆菌属、消化链球菌属、韦荣球菌属数量明显减少。研究［8］发现，以甲硝唑、克拉霉素和奥美拉唑三联疗法根除Hp后，短期内肠道酵母菌定植增多，嗜酸乳杆菌数量减少，有患者检出难辨梭菌。Hp根除治疗后多个菌种的青霉素耐药性较治疗前明显增加，可能与耐药基因质粒在菌株间的扩散有关［20］。Jakobsson等［13］对以含克拉霉素和甲硝唑方案根除Hp患者治疗前后的口腔和下消化道菌群数量、种类进行了分析，发现治疗1周后两个部位的细菌多样性均降低，放线菌门数量明显减少，且菌群状态恢复至治疗前水平所需时间最长可达4年。

四、胃肠道微生态对Hp根除治疗的影响

1.胃内微生态对致病菌的抵抗作用:胃内菌群可通过竞争性抑制作用抑制病原菌定植，具体机制包括占据相应位点、与病原菌竞争营养成分、自身产生以及刺激宿主产生抑制微生物的物质等［21］，这也是益生菌辅助根除Hp的理论基础。蒲瑞雪等［22］发现Hp阴性者胃内乳杆菌属为优势菌群，Hp阳性无症状者和有症状者乳杆菌属数量和占比均降低，表明胃内菌群可能呈现一种此消彼长的状态。

2.益生菌可提高Hp根除率并减少不良反应:Madden等［23］开展的一项双盲安慰剂对照研究将30例Hp感染者分为3组，试验组在7 d Hp根除治疗的基础上于不同时间段辅以嗜酸乳杆菌和双歧杆菌，结果显示不服用益生菌的对照组肠道内兼性厌氧菌数量明显增加，试验组肠道内兼性厌氧菌数量则相对稳定，不易出现由肠道菌群紊乱所致的腹痛、腹泻等不良反应。一项纳入11项临床研究的meta分析显示，三联疗法联合与未联合益生菌根除Hp感染，按意向治疗根除率分别为81.8%和72.4%，总的不良反应发生率分别为24.6%和38.7%，证实联合益生菌可有效提高Hp根除率(OR=1.82，95%CI:1.31 ～2.51)，并减少根除治疗过程中的不良反应(OR=0.44，95%CI:0.30 ～0.66)［24］。一项关于益生菌发酵乳与Hp根除治疗的meta分析同样显示，嗜酸乳杆菌可抑制Hp定植，从而提高Hp根除率(OR=1.91，95%CI:1.38 ～ 2.67)［25］。

五、结语

胃肠道微生态系统庞大而复杂，影响因素众多，目前人们对它的认识还只是冰山一角，对于Hp根除治疗前后胃内微生态的改变以及益生菌对胃内菌群的影响仍缺少相关研究。此外，关于胃肠道微生态与Hp根除治疗之间关系的研究尚涉及人种、生活环境、根除治疗药物的种类和疗程、给药方式等以及益生菌的菌种、剂型等因素，研究间缺乏同质性，难以得出明确结论。今后需开展大样本多中心随机对照研究，以明确胃肠道微生态与Hp根除治疗的关系，从而有效提高Hp根除率，降低不良反应发生率。

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