糖尿病脑梗死急性期TF、TFPI 水平与其病情严重程度的关系①

章 立 洪 庆 金友雨 蔡海波 (温岭市第一人民医院神经内科一病区，温岭 317500)

脑梗死为糖尿病(Diabetes mellitus，DM)脑血管并发症之一［1］。凝血因子活性增高所导致的高凝状态，被认为是糖尿病导致脑血管事件的重要原因［2］。组织因子(Tissue factor，TF)是外源性凝血途径的启动因子，在机体生理性止血及病理性血栓形成的过程中起重要作用［3］。组织因子途径抑制物(Tissue factor pathway inhibitor，TFPI)是目前唯一能生理性抑制TF 启动的外源性凝血途径的一种内源性抗凝蛋白，可以调节TF 的活性［3］。目前少量研究已证实TF 水平的升高参与了糖尿病脑梗死的发生［4］，而关于TFPI 水平在糖尿病脑梗死时的变化相关报道甚少。对心肌梗死患者的研究发现，TF 和TFPI 活性在一定程度上能反映血管病变的严重性，并能对疾病转归做出判断［5］，但TF 和TFPI 与糖尿病脑梗死患者病情严重程度的关系尚不清楚。因此，本文拟观察糖尿病脑梗死急性期TF、TFPI 的变化，并探讨TF、TFPI 与糖尿病脑梗死患者病情严重程度的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012 年10 月至2014 年10月在温岭市第一人民医院神经内科就诊的糖尿病病史10 年以上、发病72 h 内的首次发作的脑梗死患者为研究对象。纳入标准:①符合《各类脑血管病诊断要点》中脑梗死诊断标准［6］;②糖尿病病史10年以上、发病时间＜72 h 的首次发作的脑梗死患者;③入院前尚未经过治疗。排除标准:①脏器功能不全、肿瘤、血液系统疾病者;②使用抗凝、抗血小板药物者;③妊娠或哺乳妇女。共226 例患者纳入本研究，其中男121 例，女105 例，年龄(63.99±6.41)岁;合并高血压者93 例(41.15%)，合并高脂血症者96 例(42.48%)。

1.2 方法

1.2.1 观察指标及检测方法 包括①一般情况:性别、年龄、高血压、糖尿病、脑卒中次数、吸烟史、身高、体重，并计算体重指数(体重/身高2);②TF、TFPI:患者入院后次日清晨采集空腹静脉血5 ml，2 500 r/min离心10 min，分离血清，-80℃冰箱保存备用。采用双夹心酶联免疫吸附测定检测TF、TFPI，试剂由上海盈公生物技术有限公司生产;③胆固醇、甘油三酯:患者入院后次日清晨采集空腹静脉血5 ml，全自动生化仪(AU2700 日本OLYMPUS 公司)自动检测。

1.2.2 病情严重程度评价 根据美国国立卫生研究院卒中评分(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)评价糖尿病脑梗死患者的病情严重程度。NIHSS 从意识水平、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、共济失调、感觉、语言、构音障碍、忽视症等方面评价脑梗死患者的病情严重程度，NIHSS评分≤12 分提示病情相对较轻，NIHSS 评分＞12 分提示病情相对较重。

1.3 统计学处理 使用SPSS18.0 版统计学软件，计量资料以±s 表示，组间比较采用t 检验;计数资料用构成比表示，组间比较采用χ2检验;双变量正态分布资料用Pearson 进行相关分析，非正态分布用Spearman 进行相关分析;多元回归分析采用多元线性回归分析，检验水准为双侧检验，α=0.05，P ＜0.05 表明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 糖尿病脑梗死患者病情严重程度影响因素的单因素分析 NIHSS 评分≤12 分组TF、TFPI、TF/TFPI、胆固醇和甘油三酯均显著低于NIHSS 评分＞12 分组，差异有统计学意义(均P ＜0.01);两组在年龄、性别、高血压、吸烟及体重指数等方面比较，差异均无统计学差异(均P ＞0.05)，见表1。

表1 糖尿病脑梗死患者病情严重程度影响因素的单因素分析Tab.1 Single factor analysis of influence factors of severity in patients with diabetic cerebral infarction

2.2 糖尿病脑梗死患者病情严重程度(NIHSS 评分)与TF、TFPI、TF/TFPI、胆固醇和甘油三酯的相关性分析 NIHSS 评分与TF(r=0.354，P=0.012)、TFPI(r=0.302，P=0.027)、TF/TFPI(r=0.410，P=0.000)、胆固醇(r=0.364，P=0.006)和甘油三酯(r=0.334，P=0.018)显著正相关。

2.3 糖尿病脑梗死患者病情严重程度影响因素的多元线性回归分析 以NIHSS 评分为应变量，以单因素分析有统计学意义的变量(TF、TFPI、TF/TFPI、胆固醇和甘油三酯)为自变量，进行多元线性回归分析，结果表明TF、TFPI、TF/TFPI、胆固醇为糖尿病脑梗死患者病情严重程度的独立危险因素，见表2。

表2 糖尿病脑梗死患者病情严重程度影响因素的多元线性回归分析Tab.2 Multiple linear regression analysis of influence factors of severity in patients with diabetic cerebral infarction

3 讨论

脑梗死为糖尿病患者最常见的并发症之一。近年来研究发现，糖尿病可导致凝血机制异常，从而导致糖尿病患者脑梗死发生率为非糖尿病患者的2～5 倍［2］。TF 是一种跨膜糖蛋白，具有促凝活性，是外源性凝血途径的启动因子，在机体生理性止血及病理性血栓形成的过程中起重要作用。TFPI 是目前唯一能生理性抑制TF 启动的外源性凝血途径的一种内源性抗凝蛋白，可以调节TF 的活性。周喆等［4］研究发现，糖尿病脑梗死患者TF、TFPI 及TF/TFPI 均显著高于非糖尿病患者，提示外源性凝血功能异常在糖尿病脑梗死发病中可能起重要作用。然而，这方面的研究尚不深入，TF、TFPI 与糖尿病脑梗死患者的疾病严重程度有无关系尚不清楚。

本研究发现NIHSS 评分≤12 分组TF、TFPI、TF/TFPI、胆固醇和甘油三酯均显著低于NIHSS 评分＞12 分组，多元线性回归分析提示TF、TFPI、TF/TFPI、胆固醇为糖尿病脑梗死患者病情严重程度的独立危险因素。国外Halim 等［7］对不合并糖尿病的急性缺血性脑卒中患者进行研究发现，TF 水平与病情严重程度无相关性，本研究与其结果不同。然而，这方面的报道国内外均极其缺乏。分析其原因，本研究纳入患者为伴有糖尿病的脑梗死患者，糖尿病病史10 年以上，故糖尿病可能为其脑梗死的重要原因。Sommeijer 等［8］研究发现，糖尿病患者血清TF与其1 年后的微血管或神经系统并发症存在独立相关性，Leatham 等［9］研究提示TF 与动脉粥样硬化程度显著正相关，提示TF 可能参与了糖尿病脑梗死的发生过程，故本研究发现TF 水平与糖尿病脑梗死患者的病情严重程度有关。TFPI 可调节TF 水平，Bogdanov 等［5］研究证实，它在人的冠状动脉、颈内动脉、主动脉等的粥样硬化斑块中与TF 共同表达，故TFPI 与TF 在糖尿病脑梗死患者中均升高，且对其病情严重程度具有同向预测作用。TF/TFPI 反映了凝血与抗凝的相互作用，其比值较高提示凝血效应大于抗凝效应。在糖尿病脑梗死患者中TF/TFPI 水平之所以可以与疾病严重程度正相关，是因为凝血与抗凝失去平衡，凝血效应加重了脑血管的缺血程度，从而导致病情较重。

综上所述，本研究提示TF、TFPI 及TF/TFPI 可反映糖尿病脑梗死患者的病情严重程度，然而，本研究为单中心研究，病例数不多，未进行长期随访，尚存不足。仍需多中心、大样本、长期随访的研究进一步深入研究。

［1］Ichikawa H，Shimizu Y，Kuriki A，et al.The brainstem is at high risk for recurrent noncardioembolic cerebral infarction in association with diabetes mellitus:a hospital-based study［J］.Eur Neurol，2012，6(7):26-32.

［2］Gentile NT，Vaidyula，VR，Kanamalla U，et al.Factor Ⅶa and tissue factor procoagulant activity in diabetes mellitus after acute ischemic stroke:Impact of hyperglycemia［J］.Thromb Haemost，2010，98(5):1007-1013.

［3］严蜀华，李素君，叶青跃，等.脑梗死患者血清同型半胱氨酸、超敏C 反应蛋白水平和全血组织因子促凝活性的检测分析［J］.微循环学杂志，2012，22(1):64-65.

［4］周 喆，刘 宁，谷有全，等.伴糖尿病的脑梗死患者血清组织因子与组织因子途径抑制物水平的研究［J］.中风与神经疾病杂志，2011，28(5):420-422.

［5］Bogdanov VY，Osterud B.Cardiovascular complications of diabetes mellitus:The tissue factor perspective［J］.Thromb Res，2010，125(2):112-118.

［6］章永强，袁芬芬，应小卫，等.血尿酸和胆红素及血脂水平与缺血性脑卒中的相关关系研究［J］.中国全科医学，2011，14(4B):1178-1180.

［7］Halim AG，Hamidon BB，Cheong SK，et al.The prognostic value of tissue factor levels in acute ischaemie stroke［J］.Singapore Med J，2006，47(5):400-403.

［8］Sommeijer DW，Hansen HR，Van OR，et al.Soluble tissue factor is a candidate marker for progression of microvascular disease in patients with Type 2 diabetes［J］.J Thromb Haemos，2006，4(3):574-580.

［9］Leatham EW，Bath PM，Tooze JA，et al.Increased monocyte tissue factor expression in coronary disease［J］.Br Heart J，2009，73(l):10-13.