巴曲酶治疗突发性耳聋效果及安全性随机对照试验的Meta 分析

金 辉 梁耕田 罗四维 刘 莉

武汉市第三医院耳鼻喉科，武汉 430060

突发性耳聋是耳鼻喉科常见急症之一，至今病因尚未明确，目前普遍认为内耳循环功能障碍是其主要的发病因素，内耳血供来源于基底动脉终末分支，侧支循环缺乏，易发生组织缺血缺氧，从而导致听力减退[1]。巴曲酶是一种类凝血酶溶血栓、改善微循环的药物，能有效改善耳蜗的血供状况。研究已证实，巴曲酶治疗突发性耳聋效果好，不良反应少。目前有关巴曲酶治疗突发性耳聋的研究较多，但由于临床研究方法及评价手段缺乏规范性，临床治疗效果尚无定论，在一定程度上影响了研究结果的真实性。为此，本研究用Meta 分析方法对巴曲酶治疗突发性耳聋的随机对照试验进行有效性和安全性的评价，为临床治疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 检索方法

计算机检索PubMed、OVID、EMBase、Cochrane Library、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、维普期刊数据库，并手工追查纳入文献的参考文献。检索年限从建库到2015 年8 月。英文检索词包括：“Batroxobin”，“sudden hearing loss”/“sudden deafness”/“sudden sensorineural hearing loss”；中文检索词包括：“巴曲酶”/“东菱迪芙”/“东菱克栓酶”/“东菱精纯克栓酶”，“突发性耳聋”。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①试验设计为随机对照试验。②干预措施：试验组在对照组的基础上加用巴曲酶；或试验组为巴曲酶，对照组为其他常规治疗药物；或试验组为巴曲酶+常规治疗药物，对照组为其他治疗药物+相同常规治疗药物。③疗效评定中将有效率作为评价指标。④国内研究治疗效果的评价标准为1997 年《突发性聋诊断依据和疗效分级》[2]或2006 年《突发性聋的诊断和治疗指南》[3]，国外研究以国外相应诊疗评价标准为准。

1.2.2 排除标准 ①非随机对照试验；②未进行组间均衡性比较；③未采用有效率作为临床疗效评价指标；④试验组除巴曲酶外还含有其他对照组没有的治疗措施；⑤数据有误或有效数据缺乏。

1.3 结局评价指标

指标包括治疗后听力改善的总有效率[（治愈人数+显效人数+有效人数）/总人数×100%]和总显效率[（治愈人数+显效人数）/总人数×100%]，同时评价药物的不良反应。

1.4 资料提取与文献质量评价

由两名评价员对纳入研究的文献独立进行资料提取和质量评价，然后交叉核对，如遇分歧通过讨论协商解决。资料提取包括研究的基本情况、样本量、干预措施、受试者特征及结果。对纳入的研究按照

Cochrane Handbook for systematic reviews of intervention 质量评价标准进行质量评价[4]。评价内容包括：①是否做到分配隐藏；②随机方法是否正确；③对退出或失访的报道，包括失访人数和原因；④是否采用盲法；⑤基线可比性；⑥是否采用意向治疗分析。如果完全能满足以上标准，并且各种偏倚发生的可能最小，为A 级。只有部分能满足以上质量评价标准，并且偏倚发生的可能性为中度，则为B 级。完全不能满足以上的质量评价标准，并且偏倚发生的可能性为高度，则为C 级。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3 统计学软件对本研究关注的结局指标进行统计分析。二分类变量采用OR 及其95%CI 为疗效分析统计量。首先用χ2检验对各项研究间的异质性进行检验，当各研究间有统计学同质性（P>0.1，I2<50%），采用固定效应模型进行合并分析；如各研究间有统计学异质性（P≤0.1，I2≥50%），则采用随机效应模型进行Meta 分析；如异质性太大，则行描述性分析。发表偏倚主要通过观察漏斗图进行评估。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究的基本情况

初检出相关文献61 篇，剔除重复发表、数据有误、有效数据缺乏、自身对照及不符合纳入标准的文献，最终纳入文献18 篇，其中中文文献17 篇，英文文献1 篇（表1）。

2.2 纳入研究的方法学质量评价

按照Cochrane Handbook for systematic reviews of Intervention 质量评价标准对纳入研究进行质量评价并分级。纳入的18 篇随机对照试验方法学质量大多为中等（表2）。

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 总有效率 纳入的18 项研究均可提取出总有效人数，进行异质性检验，结果显示，各研究间具有同质性（χ2=10.61，P=0.88），故采用固定效应模型进行分析。18 项研究的合并OR 值为3.03，95%CI 为（2.39，3.83），菱形处于中间线的右侧；经Z 检验，巴曲酶组（试验组）与对照组总有效率比较，差异有统计学意义（Z=9.15，P＜0.01），即巴曲酶治疗突发性耳聋的总有效率要优于常规治疗。Meta 分析的森林图见图1。

2.3.2 总显效率 纳入的研究中有17 项研究[6-15，17-22]可提取出总显效人数，进行异质性检验，结果显示，各研究间具有同质性（χ2=14.93，P=0.53），故采用固定效应模型进行Meta 分析。17 项研究的合并OR 值为2.40，95%CI 为（1.96，2.94），菱形处于中间线的右侧；经Z 检验，巴曲酶组与对照组总显效率比较差异有统计学意义（Z=8.50，P＜0.01），即巴曲酶治疗突发性耳聋的总显效率要优于常规治疗。Meta 分析森林图见图2。

2.3.3 安全性分析 由于不良反应具体原始数据的缺乏，本研究未对巴曲酶的安全性进行Meta 分析。纳入的18 篇文献中，有6 篇文献未提及不良反应，12 篇文献报道了是否出现不良反应，其中10 篇概述无不良反应或无明显不良反应，有2 篇详细描述了不良反应情况，发生率分别为5.5%[5]、8.3%[11]，主要表现为恶心呕吐、胸痛、转氨酶升高、小腿紫癜等，所有文献均未提及出现明显不良反应。

2.4 纳入研究的发表偏倚

本Meta 分析对纳入的18 篇文献的总有效率及

17 篇文献的总显效率的OR 绘制漏斗图，结果显示，各点基本呈对称性分布，提示无明显发表偏倚（图3、图4）。

表1 纳入研究的基本情况

表2 纳入研究的方法学质量评价

图1 巴曲酶组与对照组总有效率比较的OR 森林图

图2 巴曲酶组与对照组总显效率比较的OR 森林图

图3 巴曲酶组与对照组总有效率比较的OR 漏斗图

图4 巴曲酶组与对照组总显效率比较的OR 漏斗图

3 讨论

突发性耳聋是突然发生的、原因不明的感音神经性聋，多在72 h 内听力急剧下降[23]。随着人们生活节奏的加快，工作生活压力的增大，该病发病率逐年上升并趋向年轻化，如未能及时治疗，可遗留永久的感音神经性听力损失。巴曲酶又称东菱迪芙、东菱克栓酶，具有类凝血酶作用，能有效降低血管纤维蛋白原浓度，促进血纤维蛋白酶生成，降低血小板黏滞性，抑制血管内凝血，同时使血液黏度、红细胞凝集度降低，红细胞变形、穿透能力提高，促进血液流变学改变。这种抑栓、溶栓和促进血液流变能力的三大功效，保障了血管的良好通畅性和血行低阻抗性，因此能改善内耳的循环状态，提供足够氧与营养，从而促进突发性耳聋患者听觉功能的恢复[24]，但其有效性尚未被临床广泛采纳。

本研究检索建库至2015 年8 月间有关巴曲酶治疗突发性耳聋的随机对照试验，以治疗的总有效率、总显效率及不良反应作为评价指标，评价巴曲酶治疗突发性耳聋的效果和安全性。共检索到符合纳入标准的文献18 篇，其中15 篇以人数为单位，3 篇以耳数为单位，总共1773 例。本研究纳入文献的研究方法基本相似，结局评价指标变异性较小，能够进行Meta 分析。按照Cochrane Handbook for systematic reviews of intervention 质量评价标准对纳入研究进行质量评价显示，纳入的18 篇随机对照试验仅一项评为A 级[5]，其余均为B 级，方法学质量普遍不高。Meta 分析结果显示总有效率合并OR值为3.03，95% CI 为（2.39，3.83）；总显效率合并OR 值为2.40，95%CI 为（1.96，2.94），合并效应量Z 检验，差异均有统计学意义（P＜0.01）。在巴曲酶安全性方面，所有纳入文献均未报道出现明显不良反应。从Meta 分析结果来看，巴曲酶对突发性耳聋的治疗无论是总有效率还是显效率都要优于常规治疗方法，且安全性较好。

本研究Meta 分析存在一定的局限性：①纳入文献的质量普遍不高，虽均称为随机对照试验，但仅有2 项研究描述随机序列产生的具体方法[5，22]，仅1 项研究提及盲法实施过程及分配隐藏[5]，其余研究均未提及盲法实施过程及分配隐匿，可能造成选择偏倚、实施偏倚。②虽然本Meta 分析总有效率及总显效率漏斗图均显示各点基本呈对称性分布，但本Meta 分析所纳入的文献均为已发表文献，缺乏未公开发表的会议论文和灰色文献，也没有纳入已发表但原始有效资料不足的文献，可能存在一定的发表偏倚。③仅有2 项研究对药物的不良反应进行了具体描述[5，11]，无法对巴曲酶治疗突发性耳聋的安全性进行完整的评价。④本研究纳入的文献样本量均较小，缺乏多中心、大样本、设计严谨的随机对照试验研究。

总之，本Meta 分析结果表明，巴曲酶是一种安全、疗效较理想的治疗突发性耳聋的药物。但由于纳入文献的质量普遍不高，证据强度还需结合实际情况慎重使用，有必要进一步开展大样本、多中心、设计严谨的随机双盲对照试验，为临床实践提供可靠的支持。另外，有关巴曲酶的不良反应报道较少，也未检索到专门针对巴曲酶不良反应的随机对照试验报道，为使该药更好地服务于临床，建议开展一次专门针对巴曲酶不良反应的随机对照试验研究。

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