硫酸镁对急性脑卒中临床结局影响的Meta 分析

陈小明 叶小祥 陈晋莉 刘 宁，2▲

1.兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2.兰州大学第一医院神经内科，兰州 730000

脑卒中是目前世界范围内成人第二大致死原因及首位致残原因，主要包括缺血性卒中、脑出血及蛛网膜下腔出血三种类型，其中缺血性卒中约占所有脑卒中类型的80%[1]。美国AHA/ASA 2015 年发布的数据显示，美国每年约有795 000 人发生卒中，其中缺血性卒中约占87%，卒中成为美国继心血管疾病、肿瘤、慢性呼吸系统疾病之后的第四大死亡原因，每年导致超过220 000 人死亡。同时卒中也是导致长期残疾的最主要原因，约1/4 的幸存者在卒中后6 个月内日常生活需要他人帮助[2]。我国心脑血管疾病的发病率呈现出逐年升高的趋势，卒中已经成为我国成人最主要的致死及致残原因[3]。

缺血性脑卒中发病后4.5 h 内静脉使用重组组织型纤溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）是美国药品食品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的一线再灌注治疗方法。在我国，缺血性卒中发病后6 h 内静脉使用尿激酶用于溶栓治疗也获得国家药品食品监督管理局的批准，2010 年的急性缺血性脑卒中诊疗指南也推荐将其应用于急性卒中后血管再通治疗[4]。但是我国急性缺血性卒中发病后静脉溶栓率仍非常低，仅有6.7%～7.2%急性缺血性卒中患者获得静脉rt-PA 或尿激酶溶栓治疗[4]。在获得机械溶栓治疗的患者中也仅有33%～37%最终获得理想的临床结局[1]。急性缺血性脑卒中的治疗可以分为针对血管因素的血流再通治疗和针对缺氧脑组织抗损伤能力的神经保护治疗，脑出血后血肿周围水肿也涉及缺血缺氧损伤过程，因此，急性脑卒中（缺血性卒中和脑出血）急性期给予神经保护治疗，理论上可以增强缺血半暗带组织抗损伤能力，减少急性期神经功能缺损，有利于远期神经功能和生活能力的恢复[5]。

硫酸镁是具有潜在神经保护作用的药物，在子痫、子痫前期及心肌梗死治疗方面的应用首先证明了它的安全性。许多动物实验及临床对照试验也证明了硫酸镁在神经保护方面的优势。硫酸镁通过多种机制发挥神经保护作用，包括舒张血管、增加缺血局部脑血流，非特异性拮抗各类电压依赖型钙通道，非竞争性抑制NMDA 型谷氨酸受体，促进缺血后细胞能量代谢的恢复及增加线粒体钙的摄取等[6]。近20 年来硫酸镁对急性脑卒中神经保护作用的研究陆续完成，之前小样本的临床对照研究显示，静脉使用硫酸镁可以改善脑卒中患者神经功能缺损程度（P=0.032[7]；P=0.0002[8]）。但是，关于急性期使用硫酸镁对脑卒中后神经功能保护作用及远期日常生活能力（activities of daily living，ADL）影响的大样本临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）显示[1，9]，脑卒中急性期静脉使用硫酸镁并不能显著改善急性脑卒中发病后3 个月时的神经功能缺损程度和ADL。本研究通过系统评价关于急性期使用硫酸镁对脑卒中患者发病后3 个月时的神经功能缺损量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）、改良Rankin 量表（modified Rankin scale，MRS）及ADL 评分的RCT，探讨硫酸镁对急性脑卒中是否有神经保护作用。

1 材料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

均为RCT。

1.1.2 研究对象

临床诊断有神经功能不全症状（NIHSS≥1）持续15 min 以上的急性脑卒中患者；年龄18～95 岁；发病前神经功能无明显缺损（MRS<2）；肢体无力表现为坐位时上肢平举90°或卧位时上肢向上45°不能维持10 s，或下肢抬高30°不能维持5 s。

1.1.3 干预措施

试验组临床诊断的急性脑卒中患者发病后12 h内静脉给予硫酸镁4 g 缓慢推注持续15 min 以上，接着24 h 内持续静脉给予硫酸镁16 g 静脉滴注；对照组患者给予等剂量的生理盐水静脉滴注，两组患者其余治疗同脑卒中常规处理。

1.1.4 结局指标

1.1.4.1 安全性指标 用药24、48 h 后不良事件（包括痫性发作、皮肤潮红、传导阻滞、低血压、心力衰竭及心律失常、抑郁及兴奋等）的发生率。

1.1.4.2 有效性指标 发病3 个月后NIHSS 减少程度、ADL较好改善率（ADL≥60 分）、ADL 良好改善率（ADL≥95 分）、发病后3 个月时神经功能自主率（MRS=0/1）及死亡率。

1.1.5 排除标准

数据报道不全、非RCT 研究；颅内占位病变；蛛网膜下腔出血；妊娠；肾功能不全（血肌酐≥200 μmol/L）；发病前存在神经功能不全（MRS≥3）；呼吸功能不全；束支传导阻滞或房室阻滞；伴有其他并发疾病及存在硫酸镁使用禁忌证。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、EMBase、Web of Knowl edge、the Cochrane Library、CNKI、WanFang Date、VIP，筛选关于静脉使用硫酸镁对脑卒中神经功能保护作用及临床结局影响的RCT，检索时限均为以上数据库建库至2015 年5 月，the Cochrane Library 检索2015年第5 期。中文检索词包括脑卒中、急性脑卒中、缺血性卒中、急性脑梗死、急性脑梗塞、急性脑血管病、中风、硫酸镁和随机对照试验等；英文检索词包括acute cerebral infarct，stroke，acute cerebrovascular disease，brain stroke，acute ischemic stroke，magnesium sulfate，randomized controlled clinical trial 等。以PubMed 为例，具体检索策略见图1。

图1 PubMed 检索策略

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价

由两位评价员按照纳入与排除标准独立完成文献筛选、资料提取和纳入研究的方法学质量评价，如遇分歧则通过讨论达成一致。提取资料内容包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；②研究设计类型及质量评价的关键要素；③实验组与对照组患者的基本情况，包括样本例数、性别构成、年龄等；④结局指标。

采用Cochrane 协作网推荐的风险评估工具进行偏倚风险评估，其中RCT 偏倚风险评估内容如下：①随机方法是否正确；②是否做到隐蔽分组、方法是否正确；③是否采用盲法；④有无失访或退出，如有失访或退出时，原因是否描述清楚，是否采用意向性分析法；⑤选择性报告研究结果；⑥是否存在其他潜在偏倚。每条标准依研究具体情况按“是”“否”“不清楚”进行评价，其中“是”表示低度偏倚风险，“否”表示高度偏倚风险，“不清楚”表示中度偏倚风险。

1.4 统计学分析

采用RevMan 5.2 软件进行统计分析。计量资料和计数资料分别采用均数差（MD）、比值比（OR）及其95%可信区间（95%CI）表示效应分析统计量。分析纳入研究的设计类型、研究对象、干预措施及结局指标测量等影响临床异质性的因素，并采用χ2检验分析各研究结果间的统计学异质性，具有同质性的研究（P>0.1，I2<50%）使用固定效应模型进行Meta 分析；如研究间存在异质性（P≤0.1，I2≥50%），先分析异质性来源，如无明显临床异质性可采用随机效应模型进行Meta 分析。如纳入研究存在临床异质性，则不进行合并，仅对其进行描述性分析。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索出相关文献752 篇，其中英文438 篇，中文314 篇。经阅读文题和摘要初筛排除明显不符合纳入标准、重复发表或多中心研究报道、病例报道及综述类文献，最终共纳入77 篇研究。进一步阅读全文，严格按照纳入、排除标准筛选，最终共纳入8 个RCT[1，6-12]，其中英文7 个[1，6-11]，中文1 个[12]，共4402 例患者。文献筛选流程及结果见图2。

图2 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征与纳入研究方法学的质量评价结果

纳入研究的基本特征见表1，纳入研究方法学的质量评价见表2。

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 基线NIHSS 水平的比较

共3 个研究[1，7，12]报道了基线NIHSS 大小，合并分析显示，各研究结果间存在异质性（P=0.06，I2=63%），异质性来源分析显示，3 个研究纳入研究对象都是临床诊断的出现神经功能缺损持续15 min 以上的急性脑卒中患者，不存在明显临床异质性，异质性可能来源于不同研究者对患者进行NIHSS 评分时的差异，故采用随机效应模型进行Meta 分析，结果显示，两组基线NIHSS 水平差异无统计学意义[MD=-0.48，95%CI（-2.96，2.00），P=0.71]（图3）。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的方法学质量评价

图3 两组基线NIHSS 水平比较的Meta 分析

2.3.2 年龄的比较

8 个研究[1，6-12]均报道了硫酸镁组和安慰剂组研究对象年龄，其中4 个研究[6，7，11，12]未提供标准差，仅对其余4 个研究进行合并分析，固定效应模型Meta 分析结果显示，两组年龄差异无统计学意义[MD=－0.06，95%CI（-0.81，0.70），P=0.88]（图4）。

图4 两组年龄比较的Meta 分析

2.3.3 随访3 个月时NIHSS 水平的比较

3 个研究[1，7，11]报告了随访3 个月时神经功能 缺损程度评分（NIHSS），其中2 个研究[1，11]未提供标准差，不予合并分析。1 个研究显示[7]，随访3 个月时硫酸镁组NIHSS 水平低于安慰剂组（P=0.032），提示硫酸镁组神经功能缺损改善明显优于安慰剂组。

2.3.4 随访3 个月时MRS 较好改善率（ADL≥60 分）的比较

共有3 个研究[1，9，11]比较了两组随访3 个月时MRS较好改善率，固定效应模型Meta 分析结果显示，硫酸镁组ADL 较好改善率略高于安慰剂组，差异无统计学意义[OR=1.05，95%CI（0.92.1.19），P=0.48]（图5）。

图5 两组随访3 个月时MRS 较好改善率（ADL≥60 分）比较的Meta 分析

2.3.5 随访3 个月时MRS 良好改善率（ADL≥95 分）的比较

有3 个研究[1，6，9]比较了两组随访3 个月时MRS良好改善率（ADL≥95 分），1 个研究[6]存在临床异质性，因此对其余2 个研究[1，9]进行合并分析，固定效应模型Meta 分析结果显示，两组MRS 良好改善率（ADL≥95 分）差异无统计学意义[OR=0.98，95%CI（0.86，1.11），P=0.76]（图6）。

图6 两组随访3 个月时ADL 良好改善率（ADL≥95 分）比较的Meta 分析

2.3.6 随访3 个月时神经功能自主率（MRS=0/1）的比较

共3 个研究[1，6，9]比 较了两组随访3 个月时神经功能自主率（MRS=0/1），固定效应模型Meta 分析显示，硫酸镁组神经功能自主率略高于安慰剂组，差异无统计学意义[OR=1.05，95%CI（0.92，1.20），P=0.46]（图7）。

图7 随访3 个月时神经功能自主率比较的Meta 分析

2.3.7 两组死亡率的比较

共4个研究[1，7，9，11]比 较了随访3个月时两组死亡率，固定效应模型Meta 分析结果显示，硫酸镁组死亡率略低于安慰剂组，差异无统计学意义[OR=1.10，95%CI（0.94，1.29），P=0.24]（图8）。

图8 两组死亡率比较的Meta 分析

2.3.8 两组不良反应发生率的比较

共2 个研究[9，11]比较了两组用药期间不良反应发生率，包括痫性发作、皮肤潮红、传导阻滞、低血压、心力衰竭及心律失常、抑郁及兴奋等。固定效应模型Meta分析结果显示，两组不良事件发生率差异无统计学意义[OR=1.53，95%CI（0.92，2.53），P=0.10]（图9）。

图9 两组不良反应发生率比较的Meta 分析

3 讨论

神经保护治疗观念的兴起得益于急性缺血性卒中发病过程中血管、细胞及分子水平病理生理机制研究的进展，一般认为，神经保护治疗是指任何可以增强缺血脑实质抵抗缺氧引起的细胞及分子水平损伤、增加脑组织对低血流灌注的耐受性以及稳定缺血半暗带的治疗措施[5]。除了血管再通治疗，神经保护治疗是急性缺血性卒中另一种有效的辅助治疗方法，可以挽救或延迟尚处于可逆性状态的缺血半暗带组织发生梗死。由于许多神经保护药物既可以用于脑梗死，也可以用于脑出血，因此神经保护药物可以用于尚未通过影像学检查明确卒中类型的急性脑卒中早期。

硫酸镁可能通过多种机制发挥神经保护作用。研究表明，硫酸镁可以阻滞兴奋性氨基酸释放、拮抗钙离子内流、舒张脑血管及减少自由基的产生，具有潜在的神经保护作用[13]。硫酸镁还可以通过抑制NMDA型谷氨酸受体、减轻血管痉挛等作用，减小蛛网膜下腔出血模型动物迟发性脑梗死体积[14]。首先，镁离子可以抑制各种亚型的钙通道，发挥舒张血管作用。小样本的临床试验也证实硫酸镁可以预防SAH 后迟发性脑梗死。一项关于硫酸镁对蛛网膜下腔出血治疗的Meta 分析显示，使用硫酸镁可以减少死亡、植物状态及瘫痪等不良事件的发生[15]。其次，硫酸镁可能通过抑制脂质过氧化反应，减少炎性反应过程中自由基对组织细胞的损害[16]。脑出血及脑梗死两类卒中病理反应过程均会在病变核心周围形成水肿带或缺血半暗带，这些病变区域发生了缺血缺氧损害，巨噬细胞聚集并释放IL-1、IL-6 及TNF-α 等细胞因子，介导炎性级联反应[17]。但是早期很大部分病理过程仍具有可逆性，如果给予减轻缺血缺氧损伤的干预措施，则可以提高受损组织的存活率，达到神经保护治疗的作用。

本次研究对国内外关于硫酸镁对急性脑卒中临床结局影响的RCT 进行Meta 分析，结果显示，在安全性方面，脑卒中急性期静脉给予硫酸镁首次剂量4 g持续缓慢静推15 min，继而在接下来的24 h 静脉持续滴注硫酸镁16 g 治疗，不会显著增加不良反应发生率，用药后24 h 及48 h 患者心率、血压及呼吸等无明显变化；与安慰剂组比较，硫酸镁组痫性发作、皮肤潮红、传导阻滞、心力衰竭、心律失常、抑郁及兴奋等不良事件发生率也无明显差异。Keith 等[6]对比了不同剂量硫酸镁对脑卒中患者的影响，三组患者基线血清镁离子浓度相同，分别在15 min 内静脉推注硫酸镁8、12、16 mmol，接下来三组均给予硫酸镁65 mmol 缓慢静滴24 h，结果显示16 mmol 组在用药后血镁浓度最先达到生理浓度2 倍左右，且维持24 h 以上，三组患者用药过程中血压、心率等均无明显差异，硫酸镁组和安慰剂组不良反应发生率相似。在有效性方面，硫酸镁组患者随访3 个月时ADL 较好改善率（ADL≥60 分）及神经功能自主率（MRS=0/1）略高于安慰剂组，硫酸镁组死亡率略低于安慰剂组，但是差异无统计学意义（P>0.05）。仅1 个研究发现，随访3个月时硫酸镁组NIHSS 评分低于安慰剂组[7]，提示硫酸镁对急性卒中具有神经保护作用，但是该研究样本量仍较小，方法学质量较低，尚需更大样本量及设计严谨的临床对照研究进一步证实。Song 等[18]对照了经颈内动脉给予低温硫酸镁和低温生理盐水对大脑中动脉区梗塞的SD 大鼠动物模型梗死体积及神经功能缺损程度的影响，结果显示，经颈内动脉低温硫酸镁可以减少脑梗死模型大鼠梗死面积，改善神经功能缺损程度。

在有效性方面，本次研究发现随访3 个月时硫酸镁组神经功能恢复及ADL 改善率无明显提高，和之前大样本临床对照实验结果一致。几个大宗临床对照研究给予硫酸镁的时间存在异质性，Jeffrey 等[1]的研究纳入患者获得硫酸镁治疗的平均时间为45 min，Lees 等[9]的研究平均时间则为7 h。另外，各研究纳入病例都是根据临床症状诊断的脑卒中，有一些病例最后经影像学检查明确不是脑卒中，这些因素都带来了混杂因素，导致选择性偏倚。将来的急性脑卒中神经保护治疗临床对照研究应该注意：①设计严格的随机对照及盲法临床试验方案，使用统一的NIHSS，并由经过培训的临床医师进行评分；②可以联合使用神经保护治疗措施，明确联合神经保护治疗对急性脑卒中临床结局的影响。

综上所述，脑卒中发病后急性期给予静脉硫酸镁具有较好的安全性，但是与安慰剂相比，脑卒中急性期静脉使用硫酸镁不能显著改善患者远期神经功能自主率和ADL。今后还需要严格设计随访时间更长的关于神经保护治疗措施对脑卒中临床结局影响的临床RCT，进一步探索有效的神经保护治疗措施。

[1]Jeffrey L，Starkman S，Eckstein M，et al.Prehospital use of magnesium sulfate as neuroprotection in acute stroke[J].N Engl J Med，2015，372（6）：528-536.

[2]Grupke S，Hall J，Dobbs M，et al.Understanding history，and not repeating it.Neuroprotection for acute ischemic stroke：from review to preview[J].Clin Neurol Neurosurg，2015，129：1-9.

[3]Tsai CF，Thomas B，Sudlow CL.Epidemiology of stroke and its subtypes in Chinese vs white populations：a systematic review[J].Neurology，2013，81（3）：264-272.

[4]Yuan Z，Wang B，Li F，et al.Intravenous thrombolysis guided by a telemedicine consultation system for acute ischaemic stroke patients in China：the protocol of a multicentre historically controlled study [J].BMJ Open，2015，5（5）：e006704.

[5]Moretti A，Ferrari F，Villa RF.Neuroprotection for ischaemic stroke：current status and challenges[J].Pharmacol Ther，2015，9（146）：23-34.

[6]KeithW，LeesKR.Doseoptimizationofintravenousmagnesium sulfate after acute stroke[J].Stroke，1998，29（5）：918-923.

[7]Afshari D，Moradian N，Rezaei M.Evaluation of the intravenous magnesium sulfate effect in clinical improvement of patients with acute ischemic stroke[J].Clin Neurol Neurosurg，2013，115（4）：400-404.

[8]LampelY，GiladR，GevAD，etal.Intravenousadministration of magnesium sulfate in acute stroke：a randomized doubleblind study[J].Clin Neuropharmacol，2001，24（1）：11-15.

[9]Lees KR，Muir KW，Ford I，et al.Magnesium for acute stroke（intravenous magnesium efficacy in stroke trial）：randomised controlled trial[J].Lancet，2004，363（9407）：439-445.

[10]Singh H，Jalodia S，Gupta MS，et al.Role of magnesium sulfate in neuroprotection in acute ischemic stroke[J].Ann Indian Acad Neurol，2012，15（3）：177-180.

[11]Keith W，Lees KR.A randomized，double-blind，placebocontrolled pilot trial of intravenous magnesium sulfate in acute stroke[J].Stroke，1995，26（7）：1183-1188.

[12]贺建华.静脉注射硫酸镁治疗急性脑卒中的剂量选择[J].脑与神经疾病杂志，2001，9（6）：345-347.

[13]Jauch EC，Saver JL，Adams HP，et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke，2013，44（3）：870-947.

[14]Brathwaite S，Macdonald RL.Current management of delayed cerebral ischemia：update from results of recent clinical trials[J].Transl Stroke Res，2014，5（2）：207-226.

[15]Zhao XD，Zhou YT，Zhang X，et al.A meta analysis of treating subarachnoid hemorrhage with magnesium sulfate [J].J Clin Neurosci，2009，16（11）：1394-1397.

[16]Abad C，Vargas FR，Zoltan T，et al.Magnesium sulfate affords protection against oxidative damage during severe preeclampsia[J].Placenta，2015，36（2）：179-185.

[17]Dziedzic T.Systemic inflammation as a therapeutic target in acute ischemic stroke[J].Expert Rev Neurother，2015，15（5）：523-531.

[18]Song W，Wu YM，Ji Z，et al.Intra-carotid cold magnesium sulfate infusion induces selective cerebral hypothermia and neuroprotection in rats with transient middle cerebral artery occlusion[J].Neurol Sci，2013，34（4）：479-486.