肛管直肠恶性黑色素瘤诊治指南解读

王锡山

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肛管直肠恶性黑色素瘤诊治指南解读

王锡山

王锡山教授、主任医师、博士生导师。现任哈尔滨医科大学附属第二医院副院长、哈尔滨医科大学大肠癌研究所所长、结直肠肿瘤外科主任、肿瘤中心主任、普外科副主任。主要从事大肠癌等腹腔肿瘤基础及临床研究。主要学术兼职：龙江学者特聘教授、中国抗癌协会大肠癌青年委员会主任委员、中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员、中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会副主任委员、中国医师协会外科医师分会常委、结直肠医师委员会副秘书长、中华医学会肿瘤学分会委员、中华医学会肿瘤学分会结直肠医师专业学组副组长、黑龙江省医学会肿瘤专业委员会主任委员、黑龙江省腔镜外科专业委员会副主任委员、黑龙江省抗癌协会副理事长、黑龙江省抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员、黑龙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员、黑龙江省老年肿瘤专业委员会副主任委员。兼任《中华结直肠疾病电子杂志》总编辑、《抗癌杂志》副总编辑、《中国肿瘤临床与康复》副总编辑、《中华胃肠外科杂志》编委、《中华实验外科杂志》编委、《中国实用外科杂志》编委、《肿瘤研究与临床杂志》编委、《国际免疫学杂志》编委等职务。先后参与承担包括国家“十一五”科技支撑计划，国家自然科学基金，教育部博士点基金，黑龙江省杰出青年基金等十余项国家级或省级科研课题。发表医学论文近200篇，其中SCI收录50篇，参编结直肠癌治疗方面专著7部，主编卫生部音像教材20部，曾多次获得省部级奖励。

【摘要】肛管直肠恶性黑色素瘤(anorectal malignant melanoma，ARMM)是一种非常罕见且预后极差的恶性肿瘤,其发病率低，缺乏特异性临床表现，而且常规病理学检查不易诊断,容易误诊,ARMM的治疗采用外科手术、放疗、化疗及靶向治疗等综合治疗方式，因其对放化疗敏感性较差，因此外科手术切除仍为本病的主要治疗手段。作者通过解读近年来有关ARMM的治疗指南，对该病的生物学特性、诊断和治疗进展进行分析，以期对临床诊治有所裨益。

【关键词】直肠；肛管；黑色素瘤；指南

Guideline interpretation of diagnosis and treatment of anorectal malignant melanoma

WANGXi-shan

.ColorectalCancerSurgery,TheSecondAffiliatedHospital,TheColorectalCancerInstitute,HarbinMedicalUniversity,Harbin150086,China

Correspondingauthor：WANGXi-shan，Emai：wxshan1208@126.com

【Abstract】Anorectal malignant melanoma(ARMM)is a malignant tumor with low incidence and poor prognosis.ARMM lacks specific clinical manifestations,and routine pathological examination is hard to diagnose.The treatment of ARMM includes surgical operation,radiotherapy,chemotherapy and targeted therapy.Surgical operation excision remains the main method to cure the disease because of its poor sensitivity to chemotherapy and radiotherapy.The author analyzed the treatment guidelines in recent years on ARMM,discussed the progress of the diagnosis and biological characteristics,which is helpful for clinical diagnosis and treatment.

【Key words】Rectum；Anal canal；Melanoma；Guideline

作者单位：150086 哈尔滨医科大学附属第二医院 哈尔滨医科大学大肠癌研究所(Email：wxshan1208@126.com)

肛管直肠是恶性黑色素瘤常见的发病部位，大约占全部黑色素瘤的0.2%～3%，多数来源于肛管，因此称为肛管直肠恶性黑色素瘤(anorectal malignant melanoma，ARMM)，本病由Moore[1]在1857年首次报道，由于ARMM的发病率低，缺乏特异性临床表现，造成其诊断、鉴别诊断存在较大困难，并且在治疗上的不规范，严重影响ARMM的预后。

一、病因

目前肛管直肠恶性黑色素瘤病因未明，皮肤黑色素瘤的唯一可能病因就是与过度接受紫外线照射相关。而肛管直肠恶性黑色素瘤跟皮肤黑色素瘤相比一般没有接受阳光照射的过程。良性黑痣被认为是肛管直肠恶性黑色素瘤产生的原因，良性黑痣反复受刺激或损伤后形成该病，因为患者中65%～84%有良性黑痣史。还可能起源于直肠肛管黑色素母细胞、黑色素细胞、直肠黏膜腺体的鳞状化生或移位的神经嵴细胞。另外，还有研究表明年轻人发病率增加可能与HIV的感染相关。

二、病理与分期

肿瘤多数突出于肠腔，一般质地较软，当肿瘤较小时表面光滑，部分呈紫蓝或褐色，病理形态分为呈息肉型、结节型和溃疡型，息肉型常有蒂，蒂多较短而宽；结节型表现为隆起的小结节或形成菜花状突入肠腔，无蒂，易向粘膜下浸润；溃疡型是结节型基础上表面坏死脱落而成。后两型累及范围较广，瘤组织浸润程度深，常伴淋巴结及血行转移，预后差。

显微镜下将肿瘤细胞分为多集落型、上皮细胞型、棘状细胞型、小蓝细胞型及混合型。主要特征有：癌巢结构多不清楚，有显著间变，呈多角形、棱形或多形性。大多数可以见到部分瘤细胞内褐色的黑色素颗粒。但约有1/3的肛门恶性黑色素瘤很少或无色素。对无色素性恶性黑色素瘤的诊断较难，一些蛋白的检测，包括S-100、HMB45可能有助于诊断，而二者结合起来可提高诊断的准确度。

肛管直肠恶性黑色素瘤分为三期，局限性、区域性和全身性。局限性是指病灶未突破肠腔，局限于肠壁内，区域性是指肿瘤穿破肠壁侵犯邻近组织和/或区域淋巴结转移，全身性是指肿瘤扩散至远处脏器。70%的患者在诊断的时候就已经有转移发生，转移方式分为：(1)血行转移。血行转移发生较早，主要转移至肝、肺、脑、骨等处。(2)淋巴转移。其转移途径与肛管、直肠的其他恶性肿瘤相同。可早期发生腹股沟淋巴结、闭孔淋巴结、腹主动脉旁淋巴结、髂总动脉旁淋巴结转移。(3)直接浸润。肿瘤还可以沿黏膜下侵犯近端直肠，但一般不侵及阴道、子宫、前列腺、膀胱等邻近器官。

三、临床表现

肛管直肠恶性黑色素瘤首发症状往往是没有特异性的，一般以便血，肛门疼痛或者肛门肿块等为主诉的较为多见，其次有里急后重及骚痒等症状，本病常偶然被发现。

1.脱垂症状：肛门部有暗红色肿块脱出类似血栓痔嵌顿。早期较小，可自行回纳。后渐增大，约核桃大小，便后往往须以手助其还纳。大便时有肿块脱出者占14～53%。

2.便血：因肿瘤位于直肠、肛管、易受粪便磨擦或外伤所致类似痔疮出血。多为新鲜血，有时也为粘液血便，或有暗褐色溢液，恶臭味。临床以血便就诊者达23～73%。

3.直肠肛管刺激症状：患者有类似痔疮发作、肛门坠胀不适、排便习惯改变、常有排便不尽感，有时出现腹泻、便秘交替，甚至发生排便受阻，肛门疼痛多系肿瘤已侵犯肛门括约肌。

4.局部可见突起肿块，外形似蕈伞，蒂短而宽，或结节状，一般为3～6 cm大小，有时呈菜花状，大部呈紫黑色或褐黑色。

四、诊断与鉴别诊断

本病因临床少见，常被忽视。又因缺乏特殊的症状，很容易漏诊、误诊。诊断主要依靠临床表现、直肠肛门检查及病理。因肿瘤恶性程度高，转移早，疾病在诊断时大多已是中晚期。

诊断标准包括：(1)有肛管黑痣史；(2)有便血、肛门疼痛或者肛门肿物的临床表现；(3)肛门指诊或者肛门镜检查发现肠腔内肿物；(4)局部活检病理证实为黑色素瘤，必要时行免疫组化检查；(5)排除其他部位恶性黑色素瘤转移的可能；(6)排除其他类型的恶性肿瘤。

本病易误诊，首次就诊极少能确诊，误诊率大多在80%左右。易被误诊为：(1)直肠癌：从症状上看，ARMM的便血往往是鲜红色，混有少量黏液，直肠癌多为黏液血便，以黏液为主；(2)痔：痔的血便中几乎没有黏液，还应特别注意肿物的颜色，部分恶性黑色素瘤表面可呈黑色、褐色或灰色；(3)息肉：息肉型恶性黑色素瘤和肠息肉在外观上不易鉴别，一般需要病理检查协助诊断。

五、治疗

由于没有有效的辅助治疗手段，外科治疗是目前公认的首选治疗方法，本病的主要治疗目的是延长生存期和改善生存质量。提高恶性黑色素瘤治疗效果的关键还在于早期发现、正确诊断和合理治疗。

(一)手术治疗

手术方法包括腹会阴联合切除或广泛局部切除两种手术方式，对于手术方式的选择还存在一定争议。肿瘤的完整切除和获得阴性切缘应作为外科手术治疗的基本原则。由于本病在诊断时已是全身性疾病，即使扩大手术范围，也不能够改善预后。腹会阴联合切除在降低局部复发率上有一定的优势，但对于患者总体生存率影响不大，因此可首选局部广泛切除，在部分局部广泛切除手术难以实施的患者，可考虑腹会阴联合切除术。

本病有很高的腹股沟淋巴结转移率，但通常不推荐行预防性淋巴结清扫，临床发现有转移者，再行双侧腹股沟淋巴结清扫。检测前哨淋巴结，可以帮助鉴别腹股沟淋巴结转移与否，从而决定哪些患者需要实施淋巴结清扫。

(二)辅助治疗

辅助治疗包括化疗、放疗和免疫治疗。对不能手术切除转移灶的患者应进行化疗，药物主要是达卡巴嗪、替莫唑胺、顺铂和福莫斯汀，其中达卡巴嗪是晚期黑色素瘤内科治疗的一线用药[3]。

一般认为黑色素瘤对放疗不敏感，但在某些特殊情况下放疗仍是一项重要的治疗手段。黑色素瘤的放疗分为辅助放疗和姑息放疗，前者主要用于局部控制，特别是用于减轻疼痛，缓解梗阻症状,后者主要用于脑、脊髓、骨等转移灶。

免疫治疗是恶性黑色素瘤治疗的重要组成部分。目前针对恶性黑色素瘤的免疫治疗主要包括：应用非特异性生物免疫调节剂(细胞因子)改善机体免疫抑制状态；应用肿瘤疫苗诱导特异性主动免疫反应；单克隆抗体治疗；应用回输树突状细胞(dendritic cell，DC)过继性免疫治疗等。其中细胞因子(干扰素、白介素-2)治疗已作为恶性黑色素瘤的一线治疗方案，其他方法的疗效还需要进一步观察，个体化靶向治疗和免疫靶向治疗是今后研究的方向,2011年美国FDA已批准靶向药物Ipilimumab用于治疗晚期黑色素瘤，目前推荐剂量为 3 mg/kg，90分钟内滴注完毕，每3周重复，连续4个周期[2]。

六、预后

本病恶性程度高，且转移早，各种治疗的效果都不太理想，易被误诊，预后很差，临床医生应提高警惕。本病预后差的原因：(1)疾病在诊断时就有进行性发展的特点；(2)本病常呈溃疡型浸润生长；(3)直肠粘膜富有血管，易发生血行转移；(4)肿瘤有很高的生物侵袭性。肿瘤侵犯的深度是影响本病预后的主要因素[4]。肿瘤厚度>1.7 cm或2 cm时，5年生存率不到1%，85%在2年内死亡。当侵犯深度>2 cm时，病人术后多难以生存2年以上。因此在手术后的检查，特别是在术后两年内常规进行CT、MRI等检查十分重要；而且由于肺、肝转移率较高，因此术后常规作胸片、腹部B超、CT及血清转氨酶水平等测定也有意义[5]。

总之，肛管直肠恶性黑色素瘤是一种极为少见，易发生淋巴和远处转移，预后极差的恶性肿瘤。作为一种全身性疾病，免疫治疗和化疗作为术后的辅助治疗是非常必要的。在临床上对于有肛门部不适主诉的患者在诊断时必须进行恶性黑色素瘤的鉴别诊断，对于可疑病灶的患者必须行活检明确组织病理学诊断[6]。

参考文献

[1]Moore W.Recurrent melanoma of the rectum after previous removal from the verge of the anus in a man aged sixty-five.Lancet,1857,1:290.

[2]Hodi FS,O’Day SJ,McDermott DF,et al.Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma.N Engl J Med,2010,363(8):711-723.

[3]CSCO黑色素瘤专家委员会.中国黑色素瘤诊治指南(2011版).临床肿瘤学杂志,2012,17(2):159-171.

[4]Fornaro R,Caratto M,Caratto E,et al.Anorectal melanoma:surgical treatment considerations in relation to tumor invasivity.An update of the literature based on an illustrative case.Int J Colorectal Dis.2014 Nov 20.[Epub ahead of print].

[5]Chae WY,Lee JL,Cho DH,et al.Preliminary Suggestion about Staging of Anorectal Malignant Melanoma May Be Used to Predict Prognosis.Cancer Res Treat.2015 Mar 6.[Epub ahead of print].

[6]郭军主译.黑色素瘤的预防、诊断和治疗(第二版).北京：北京大学医学出版社，2008.

(本文编辑：马天翼)

王锡山.肛管直肠恶性黑色素瘤诊治指南解读[J/CD].中华结直肠疾病电子杂志，2015，4(2)：132-134.

(收稿日期：2015-01-21)

基金项目：国家自然科学基金(81272706)

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2015.02.05