低分子肝素联合泼尼松治疗小儿肾病综合征的疗效观察

陈英，高彪，丁瑛，田远玲，程旭



低分子肝素联合泼尼松治疗小儿肾病综合征的疗效观察

陈英，高彪，丁瑛，田远玲，程旭

目的 探讨低分子肝素联合强的松治疗小儿肾病综合征的临床疗效及对肾功能、凝血系统的影响。方法 收集2011年1月—2014年1月原发性肾病综合征患儿68例，随机分为观察组及对照组，每组34例。2组均给予综合治疗及强的松对症治疗，观察组在对照组基础上给予低分子肝素治疗，2组均连续治疗4周后评价疗效。结果 观察组治疗有效率为91.2%，高于对照组的79.4%(χ2=52.418，P<0.05)。2组患儿治疗后24h尿蛋白、血浆白蛋白、血总胆固醇水平、血肌酐、尿素氮及血肌酐清除率较治疗前均明显改善(对照组t=22.981、-2.795、2.358，P<0.01，观察组t=2.234、-2.415、2.508，P<0.05)，观察组治疗后各指标水平均显著优于对照组(t=2.247、-2.615、2.374，P<0.05)。治疗后2组患儿凝血酶原时间及活化部分凝血活酶时间较治疗前无显著差异(P>0.05)，治疗期间均无肝肾功能损害、内脏及消化道出血等严重不良反应发生。结论 低分子肝素联合强的松治疗小儿肾病综合征安全有效，能明显改善患儿肾功能，值得临床进一步推广应用。

低分子肝素；强的松；肾病综合征，小儿；肾功能

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.01.019

小儿肾病综合征是儿童泌尿系统的常见疾病之一，是由于肾小球滤过膜的通透性增高，造成大量血浆蛋白随患者尿液排出体外而形成的临床综合征，根据发病原因又可分为原发性肾病综合征和继发性肾病综合征[1，2]。该病病因尚未完全明确，且病情易反复、迁延，严重影响患儿的身心健康。目前临床中小儿肾病综合征的传统治疗药物为糖皮质激素，虽然其疗效明显，但对小儿患者的不良反应较大，长期单一用药容易引起消化系统溃疡、高血压、高血脂、骨质疏松甚至生长发育迟缓等不良反应，因此限制了该类药物在临床中的推广应用[3，4]。低分子肝素(LMWH)由肝素衍生而来，相比肝素具有抗凝作用强、生物利用度高等优点，且对血小板及血浆的亲和力减小，大大降低了自发性出血的风险，逐渐应用于小儿肾病综合征的临床治疗中[2，5]。然而，其对小儿肾病综合征患者的疗效及对患儿肾功能的影响仍有待进一步探讨。本文对肾病综合征患儿采用低分子肝素联合强的松进行治疗，并对其临床疗效及肾功能、凝血系统进行评价，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2011年1月—2014年1月于我院进行治疗的原发性肾病综合征患儿68例为研究对象，均符合小儿原发性肾病综合征的诊断标准[6]：(1)蛋白尿(尿蛋白>50 mg·kg-1·d-1且持续两周以上)；(2)低蛋白血症(血浆白蛋白<30 g/L)；(3)水肿；(4)高脂血症(血浆胆固醇>5.7 mmol/L)。患儿经临床及实验室检查排除狼疮性肾炎、紫癜性肾炎等继发性肾病综合征，无凝血功能障碍及其他用药禁忌证，无家族遗传病史。将患儿按数字法随机分为观察组及对照组，每组34例。对照组男23例，女11例，年龄2～9(5.6±2.9)岁，病程1～10(4.8±3.7)个月；观察组男24例，女10例，年龄2～9(5.5±2.6)岁，病程1～9(4.5±3.4)个月。2组患儿性别、年龄、病程比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。2组患儿家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 2组患儿均对症给予利尿消肿、抗感染、降压、维持水电解质及酸碱平衡等综合治疗方法。对照组给予强的松(武汉兴众诚科技有限公司生产)1.5～2mg·kg-1·d-1，3次/d，尿蛋白转阴2周后将剂量改为2～3mg·kg-1·d-1，隔日服用，服用4周后逐步减量，每2～3周递减3～4mg，直至停药。观察组在对照组基础上给予低分子肝素(海南通用同盟有限公司生产)120～50U·kg-1·d-1皮下注射，1次/d，对照组给予0.9%氯化钠注射液0.3～0.4ml皮下注射，1次/d，连用4周后观察疗效。2组患儿均未使用其他免疫抑制剂，治疗期间嘱患儿注意卧床休息，给予优质蛋白、富含微量元素、低盐、低脂饮食。

1.3 观察指标 分别于治疗前及治疗后4周测定患儿24h尿蛋白定量、血浆白蛋白(Alb)、血总胆固醇(TC)、肾功能指标血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、血肌酐清除率(Ccr)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)。

1.4 疗效评定 治疗后4周对患者进行疗效评定[7]。完全缓解：尿蛋白转阴，水肿症状消失，24h尿蛋白量<0.3g/d连续3d，Alb>35g/L；部分缓解：尿蛋白阳性或弱阳性，水肿症状有所缓解，24h尿蛋白量0.3～2.0g/d连续3d；无效：尿蛋白阳性，水肿症状无改善，24h尿蛋白量>2.0g/d；恶化：临床症状及体征加重，肾功能损伤较治疗前严重，Ccr明显下降或SCr上升到治疗前的50%以上。治疗总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。对患儿治疗期间出血、 过敏等不良反应进行观察并统计。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 观察组总有效率为91.2%，高于对照组的79.4%(χ2=52.418，P<0.05)。见表1。

表1 2组患儿临床疗效比较 [例(%)]

注：与对照组比较,aP<0.05

2.2 24h尿蛋白、Alb、TC水平比较 治疗4周后，2组患儿24h尿蛋白、Alb及TC水平较治疗前均明显改善(对照组t=22.981、-2.795、2.538，P<0.01；观察组t=2.234、-2.415、2.508，P<0.05)，且观察组各指标水平显著优于对照组(t=2.247、-2.615、2.374,P<0.05)。见表2。

表2 2组患儿治疗前后24 h尿蛋白、Alb、TC水平比较

注：与治疗前比较,aP<0.05,bP<0.01; 与对照组治疗后比较,cP<0.05

2.3 肾功能指标比较 2组患儿治疗后SCr、BUN及Ccr水平与治疗前比较均有显著性差异(对照组t=2.642、2.087、-2.324；观察组t=2.704、2.162、-2.448,P<0.05)，且观察组治疗后SCr、BUN及Ccr水平均明显优于对照组治疗后水平(t=2.681、2.127、-2.385,P<0.05)。见表3。

表3 2组患儿治疗前后SCr、BUN、Ccr比较

注：与治疗前比较,aP<0.05; 与对照组治疗后比较,bP<0.05

2.4PT及APTT比较 治疗后2组患儿PT及APTT水平较治疗前及组间比较无显著差异(P>0.05)，且均在正常范围内。见表4。

表4 2组患儿PT及APTT比较

2.5 不良反应 观察组出现皮下瘀斑2例，2组患儿治疗期间均未发生肝肾功能损害、内脏及消化道出血等严重不良反应。

3 讨 论

小儿肾病综合征的临床症状主要表现为蛋白尿、高脂血症、低蛋白血症及水肿[8]。其中，高脂血症使患儿血液处于高凝状态并极易并发血栓，导致病情进一步发展及加重，且病情易反复、迁延，对患儿身体健康造成很大的影响[9]。患儿由于体内凝血因子IX、XI下降，纤维蛋白原及β-血栓球蛋白增加，血小板水平升高且血小板黏附力及凝聚力显著增强，使患儿抗凝血酶Ⅲ及抗纤溶酶活性降低[10]。此外，由于患者肝脏合成脂蛋白增加而脂蛋白分解减弱，造成脂代谢异常，导致高脂血症[11]。高脂血症可进一步加重肾小球损伤，使血管紧张素II水平升高，肾小球出球小动脉异常收缩，肾小球内毛细血管压力增高，导致蛋白尿漏出[12]。患儿血液的高凝程度与肾脏损伤的严重性及活动性密切相关，因此，对肾病综合征患儿进行积极的抗凝治疗有利于病情的缓解。

糖皮质激素作用迅速，可通过抑制醛固酮和抗利尿激素的分泌，控制炎性反应并改善肾小球基底膜的通透性，是治疗小儿肾病综合征的传统药物之一[13]。然而，由于多数患儿并存高凝血状态，易导致肾内凝血及肾小球毛细血管内微血栓形成，影响激素的治疗效果，且利尿剂和糖皮质激素的使用可使患儿的高凝血状态进一步加重，从而加重肾小球损伤和肾小管基质纤维化，影响患儿的预后[14]。低分子肝素是通过化学解聚或酶化解聚生成的肝素片段，分子量约4 000～6 000U，具有安全性高、半衰期长、生物利用度高等优点，可抑制体内凝血酶Ⅲ、凝血因子Xa及凝血酶的活性，加强抗凝作用，减轻肾小球内的高凝状态，修补肾小球基底膜，改善肾功能[15]。低分子肝素对PT及APTT的影响有限，因此不会像普通肝素易发生出血现象。除此之外，低分子肝素还具有抑制炎性反应、扩张血管、降低血压、促进纤维和细胞外基质降解等作用。

本观察组患者在强的松治疗基础上加用低分子肝素治疗4周后，疗效较对照组明显提高,且治疗期间2组均无肝肾功能损害、内脏及消化道出血等严重不良反应发生，药物安全性良好，与国内外研究一致[16，17]。表明低分子肝素与激素类药物联合使用可发挥协同作用，在降低患儿蛋白尿、提高血浆白蛋白含量的同时，可明显改善患儿血液的高凝状态，从而抑制肾小球内微血栓的形成[18]，保护和改善患儿的肾功能,值得临床进一步推广应用。

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Therapeutic effect of low molecular heparin combined with prednisone on renal function in children with nephritic syndrome and influence

CHENYing,GAOBiao,DINGYing,TIANYuanling,CHENGXu.

DepartmentofPediatrics,WuhanEastWestLakeDistrictPeople'sHospital,HubeiProvince,Wuhan430040,China

Objective To investigate the effect of low molecular heparin combined with prednisone in the treatment of nephrotic syndrome in children, and effect on renal function, the blood coagulation system.Methods From 2011 January to 2014 January, 68 cases of children with primary nephrotic syndrome were collected; they were randomly divided into observation group and control group, 34 cases in each group. The 2 groups were given comprehensive treatment and prednisone, the observation group also received low molecular heparin treatment, 2 groups were treated for 4 weeks, and then the effect was evaluated.Results The observation group's effective rate was 91.2%, which was higher than that of the control group of 79.4% (χ2=52.418，P<0.05).Aftertreatment, 2groupsofchildren's24hurinaryprotein,plasmaalbumin,bloodtotalcholesterollevel,bloodureanitrogenandcreatinine,bloodcreatinineclearancerateweresignificantlyimprovedthanbeforetreatment(controlgroup:t=22.981、-2.795、2.358，P<0.01;observationgroup:t=2.234、-2.415、2.508，P<0.05),thesefactorsintheobservationgroupweresignificantlybetterthanthecontrolgroup(t=2.247，-2.615，2.374，P<0.05).Afterthetreatment, 2groups'prothrombintimeandactivatedpartialthromboplastintimerevealednosignificantdifferencethanbeforetreatment(P>0.05),nooccurrenceofdamagetoliverandkidneyfunction,internalorgansanddigestivetractbleedingandotherseriousadversereactionsduringthetreatmentperiod.Conclusion The low molecular heparin combined with prednisone in treatment of nephrotic syndrome in children is safe and effective; it can significantly improve the renal function in children, worthy of further clinical application.

Low molecular heparin; Prednisone; Nephritic syndrome; Children; Renal function

430040 武汉市东西湖区人民医院儿科

2014-10-10)