全反式维甲酸、三氧化二砷联合化疗治疗急性早幼粒细胞白血病的疗效观察

黎民君，郭丽堃，陈利媚，冯思琼

(梅州市人民医院血液内科，广东 梅州 514000)



全反式维甲酸、三氧化二砷联合化疗治疗急性早幼粒细胞白血病的疗效观察

黎民君※，郭丽堃，陈利媚，冯思琼

(梅州市人民医院血液内科，广东 梅州 514000)

摘要：目的探讨全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗初治成人急性早幼粒细胞白血病的疗效。方法选择2005年6月至2011年6月梅州市人民医院收治的初治成人急性早幼粒细胞白血病患者92例作为研究对象。按照治疗方法不同分为两组。观察组(46例)采用全反式维甲酸和三氧化二砷治疗，对照组(46例)仅采用全反式维甲酸治疗，对两组患者诱导缓解治疗间相关指标及相关预后指标进行比较。结果观察组和对照组诱导缓解期间相关指标完全缓解(CR)率、达CR时间、白细胞峰值、早期病死率、感染率及诱导治疗结束早幼粒细胞性白血病(PML)/维A酸受体(RAR)α融合基因转阴率进行比较，除早期病死率、感染率外，差异均有统计学意义(P<0.05)；所有患者跟踪随访2年，观察组和对照组复发率、无病生存率、1年生存率及2年生存率比较，除1年生存率外，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论联合全反式维甲酸及三氧化二砷联合治疗急性早幼粒细胞白血病诱导缓解治疗方案可以明显降低复发率、提高CR率及长期生存率。

关键词：早幼粒细胞白血病；全反式维甲酸；三氧化二砷

急性早幼粒细胞白血病是急性髓性白血病一个特殊亚型，具有出凝血功能异常及异常早幼粒细胞增多(占非红系30%以上)等特征分子生物学在细胞遗传学上可以检测到患者第15号染色体上的早幼粒细胞白血病基因与第17号染色体上的维甲酸受体α基因融合[1]。

目前，全反式维甲酸和三氧化二砷的优化组合使急性早幼粒细胞白血病的疗效取得突破性进展[2]。本研究主要探讨全反式维甲酸、三氧化二砷联合化疗治疗初治成人急性早幼粒细胞白血病患者的临床疗效，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料收集2005年6月至2011年6月梅州市人民医院收治的初治成人急性早幼粒细胞白血病患者92例。所有患者均经细胞化学、细胞遗传学、细胞形态学、流式细胞免疫表型等检查确诊，均符合成人急性早幼粒细胞白血病诊断标准[3]。纳入标准：年龄在18岁以上；完成诱导缓解化疗1个疗程以上；随访资料完整。排除标准：心肝肾功能不全；处于妊娠或哺乳期的女性患者；要求放弃治疗者。上述患者按照治疗方法的不同分为两组：观察组46例，男26例、女20例，年龄18~76岁，平均(32.1±3.8)岁；对照组46例，男22例、女24例，年龄18~79岁，平均(33.6±4.5)岁。所有患者均知情同意进行化疗治疗，并签属知情同意书。两组患者的性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义P>0.05)，具有均衡性。见表1。

表1　两组急性早幼粒细胞白血病患者一般资料的比较　±s)

观察组：采用全反式维甲酸和三氧化二砷进行治疗；对照组:采用全反式维甲酸进行治疗；PML-RARα:早幼粒细胞性白血病/维A酸受体α

1.2治疗方法观察组：采用全反式维甲酸(山东良福制药有限公司生产,批号：120101)和三氧化二砷(黑龙江哈尔滨医大药业有限公司生产,批号：20000705)治疗，全反式维甲酸40 mg/d，每日2次，口服；同时给予三氧化二砷10 mg/d，静脉滴注；根据患者外周血白细胞计数、维甲酸综合征及肝功能变化等情况调整两药的剂量，直至完全缓解。对照组：采用全反式维甲酸进行治疗，45 m2/d，每日3次口服。所有患者诱导缓解治疗后给予蒽环类药物为主的巩固化疗2~3个疗程,每个疗程间隔3周，接着进入维持治疗阶段。维持治疗方案是全反式维甲酸、三氧化二砷及蒽环类为主的化疗交替进行治疗。治疗期间及时补充新鲜血浆、血小板，并适当给予小剂量肝素进行抗凝治疗等对症支持措施。所有患者主要采用门诊复查或电话进行随访，随访截止日期2013年8月1日，随访患者骨髓像、血常规、早幼粒细胞性白血病/维A酸受体(promyelocytic leukemia/retinoic acid receptor A,PML/RAR)α融合基因转阴率及生存等情况。PML/RARα融合基因采用反转录聚合酶反应进行测定。

1.3观察指标的评价标准复发判断标准：骨髓原粒+早幼粒≥20%者；骨髓原粒+早幼粒细胞为5%~20%，积极治疗1个疗程仍未达到完全缓解(complete remission，CR)标准者；骨髓外白血病细胞浸润者[4]。早期死亡判断标准：指确诊后30 d内死亡[5]。CR的诊断标准：外周血白细胞分类中无白血病细胞；血红蛋白、白细胞、血小板均在正常范围[6]。原粒+早幼粒≤5%，红系及巨核细胞系正常。

2结果

2.1两组患者诱导缓解治疗间相关指标的比较观察组CR率、PML-RARα转阴率高于对照组，达CR时间、白细胞峰值小于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组患者的早期病死率、感染率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2　两组急性早幼粒细胞白血病患者诱导缓解治疗期间相关指标的比较

观察组：采用全反式维甲酸和三氧化二砷进行治疗；对照组:仅采用全反式维甲酸进行治疗；CR：完全缓解； PML-RARα:早幼粒细胞性白血病/维A酸受体α;a为χ2值，余为t值

2.2两组患者相关预后指标的比较所有患者跟踪随访2年，观察组复发率低于对照组，无病生存率、2年生存率均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，1年生存率差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3　两组急性早幼粒细胞白血病

观察组：采用全反式维甲酸和三氧化二砷进行治疗；对照组:仅采用全反式维甲酸进行治疗

3讨论

急性早幼粒细胞白血病在形态学上表现为以骨髓中大量颗粒增多的早幼粒细胞浸润；在细胞遗传学上，表现为第17号染色体与第15号染色体相互易位；在临床上主要是患者并发凝血功能障碍或有严重出血倾向。临床上采用诱导分化和凋亡药物进行治疗取得满意的疗效[7]。实践证明，单纯采用全反式维甲酸治疗，其高白细胞血症的发生率及早期复发率均较高，为克服以上缺陷和不足，学者们作了大量的研究，试图将全反式维甲酸与其他药物联合进行治疗。其中三氧化二砷(砒霜)就是一个代表。经过多中心的研究证明，全反式维甲酸及三氧化二砷联合治疗早幼粒细胞白血病CR率达85%[8]。有学者通过建立小鼠模型发现，低浓度三氧化二砷主要诱导分化，高浓度则诱导凋亡，其主要机制是通过降解PML/RARα融合蛋白发挥作用，两者联合治疗具有协同作用[9]。

本研究通过对初治成人急性早幼粒细胞白血病进行深入研究，结果显示，CR率达86.96%，既明显缩短达到CR的时间，又有效控制白细胞升高的峰值。PML/RARα转阴率也明显提高。采用反转录聚合酶链反应对PML/RARα融合基因进行检测，对判断病情、预测复发具有重要的临床意义[10]。本研究动态对PML/RARα融合基因进行监测，对于阴转阳的患者及时进行强化治疗，能够有效控制患者病情的发展。本研究进一步通过长期随访发现，两组患者的1年生存率差异无统计学意义，而2年生存率显著高于对照组，提示联合用药对患者进行诱导缓解治疗，远期疗效显著，与相关研究结果一致[11-12]。

综上所述，全反式维甲酸及三氧化二砷联合治疗早幼粒细胞白血病诱导缓解方案可以明显降低复发率、提高CR率及长期生存率。

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Observation on the Curative Effect of All-trans Retinoic Acid and Arsenic Trioxide Chemotherapy for Acute Promyelocytic LeukemiaLIMin-jun,GUOLi-kun,CHENLi-mei,FENGSi-qiong.(DepartmentofHematology,MeizhouPeople′sHospital,Meizhou514000,China)

Abstract:ObjectiveTo explore the curative effect of all-trans retinoic acid and arsenic trioxide chemotherapy for acute promyelocytic leukemia.MethodsA total of 92 patients with first adult acute promyelocytic leukemia admitted in Meizhou People′s Hospital from Jun.2005 to Jun.2011 were selected as research objects,and divided into the observation group and the control group according to different methods of treatment,patients in observation group(46 cases) were treated by all-trans retinoic acid and arsenic trioxide,while patients in control group(46 cases) were only treated by all-trans retinoic acid.Related indexes during induced remission period and prognostic indicators of the two groups were compared.ResultsAmong the related indicators of the two groups during induced remission period:complete remission (CR) rate,time of CR,WBC peak value,early mortality rate,infection rate and PML/RARα overcast rate, except for early mortality and infection rates,differences of the other indicators between the two groups were statistically significant(P<0.05);during the 2-year follow-up of all the patients,among the recurrence rate,disease-free survival rate,1-year survival rate,2-year survival rate,except for 1-year survival rate,differences of the other rates were statistically significant(P<0.05).ConclusionAll-trans retinoic acid and arsenic trioxide chemotherapy for acute promyelocytic leukemia can significantly reduce the recurrence rate,improve the CR rate and long-term survival rate.

Key words:Acute promyelocytic leukemia; All-trans retinoic acid; Arsenic trioxide

收稿日期：2013-10-24修回日期：2014-03-06编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.070

中图分类号：R733.7

文献标识码：A

文章编号:1006-2084(2015)02-0365-02