三氧化二砷治疗肿瘤临床应用进展*

陕西中医学院第二临床医学院(咸阳712000) 高 静 陈蓓蕾 综述 董昌虎 审校

·综 述·

三氧化二砷治疗肿瘤临床应用进展*

陕西中医学院第二临床医学院(咸阳712000) 高 静 陈蓓蕾 综述 董昌虎▲审校

三氧化二砷是中药砒霜的重要成分,目前研究发现三氧化二砷除对治疗急性早幼粒细胞白血病有明显的临床疗效外,与其他药物协同应用于骨髓异常综合征、多发性骨髓瘤等其他血液系统疾病亦有一定效果；进一步研究发现,三氧化二砷能通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制VEGF合成、抑制肿瘤细胞增殖和侵袭等多种机制起到抗肿瘤作用,亦可应用于多种实体瘤的临床治疗。

砷是一种氮族元素,一般以三价或五价形式广泛存在于自然界中,目前,在医学界研究较多的为三氧化二砷(As2O3),是中药砒霜的主要成分之一,主要应用于白血病及其他恶性肿瘤的治疗,随着对其研究的不断深入,其抗肿瘤作用日益受到人们重视,临床应用越来越广泛,本文就三氧化二砷治疗肿瘤的临床应用作一综述。

1 三氧化二砷作为药物发展简介 三氧化二砷作为药物使用距今已有2000余年[1],主要用于恶疮、鼠疫、疟疾等治疗,但由于剧毒性掩盖了人们对其治疗作用的探究。20世纪30年代,西方学者应用其治疗白血病,但效果不甚满意,直到20世纪70年代,我国学者研制以砷剂作为主要成分的“癌灵一号”应用于多种血液病并不断改进,最终实践证明其对急性早幼粒细胞白血病疗效最佳[2],并且能够获得较为满意的CR率[3]，此后进一步实验证明砷剂具有诱导白血病细胞分化和凋亡的双重药理作用[4],这一发现引起了国内外学者广泛兴趣,随后对于三氧化二砷治疗肿瘤的各种研究层出不穷,近年来,实践证明三氧化二砷除对急性早幼粒细胞白血病疗效确切外，还对治疗慢性粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征等其它血液系统疾病有效，甚至发现对多种的恶性实体瘤也有很好的抗癌作用,例如肝癌、结肠癌等。

2 三氧化二砷的临床应用

2.1 血液系统疾病的治疗 ①急性早幼粒细胞白血病的治疗：急性早幼粒细胞白血病(APL)约占急性髓系白血病10%～15%,往往易并发弥散性血管内凝血(DIC)或原发性纤维蛋白溶解导致严重出血而早期死亡,曾一度被认为是最为凶险的急性白血病。三氧化二砷能通过多条途径诱导APL细胞凋亡、降解PML-RAR 融合蛋白、同时与其他化疗药物协同作用去除白血病启动细胞等机制，以达到治疗APL的目的。目前研究表明，对于联合化疗复发、不能耐受全反式维甲酸(ATRA)治疗的、完全缓解后巩固治疗以及部分初发的APL患者均可以应用砷剂治疗。美国国家癌症综合网(NCCN)指南2006年开始推荐三氧化二砷用于治疗标准诱导失败的APL，2007年开始又再次将其作为不能耐受化疗的APL首选用药之一。Lengfelder等[5]总结了15年中近14个以三氧化二砷治疗复发APL的临床研究资料，认为单用三氧化二砷诱导复发APL患者获得二次缓解率(CR2)达86%，而2年生存率可达到50%～81%；近年来，三氧化二砷与ATRA联合化疗亦广泛用于治疗APL，能够缩短达到CR的时间，未见长期毒副作用，疗效确切[6]。房微等[7]应用以三氧化二砷为有效成份的复方黄黛片，治疗急性早幼粒细胞性白血病32例，完全缓解29例，除纳差、恶心腹胀等胃肠道反应外，其他不良反应轻微。②骨髓增生异常综合征的治疗：骨髓增生异常综合征( MDS)是一种起源于造血干细胞，以骨髓造血细胞病态造血、向急性髓系白血病转化的高风险为主要特征的克隆性疾病，尽管目前免疫抑制剂的使用、造血干细胞移植及联合化疗可使部分患者获得一定疗效,但这些方法并不适合于大多数老年患者,近年来，随着MDS发病机制与遗传学、分子生物学的研究，MDS的治疗也取得了较大进展，三氧化二砷联合沙利度胺已被推荐为治疗MDS的药物[8]。韦苇等[9]报道三氧化二砷联合沙利度胺治疗MDS的20例病人中，总有效率达75%，且不良反应少；张雅西等[10]报道应用三氧化二砷联合沙利度胺治疗MDS的20例病人中总有效率达到90%；郭天剑等[11]报道的应用三氧化二砷与阿糖胞苷联合治疗MDS的38例病人中,总有效率达89.47%,且不良反应较轻,能良好耐受。③慢性粒细胞白血病的治疗：慢性粒细胞性白血病(CML)是发生在早期的多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病(获得性造血干细胞恶性克隆性疾病)，酪氨酸激酶抑制剂为其主要治疗药物，但近年来多药耐药不断出现,治疗效果不甚满意，三氧化二砷能够通过对骨髓微环境的影响、下调BCR/ABL融合蛋白和STAT1蛋白、抑制新生血管形成、去甲基化等作用抗白血病细胞生成逐渐受到重视。张影等[12]应用三氧化二砷与沙利度胺联合治疗慢性粒细胞白血病加速期患者11例，获得较为满意的有效率，且不良反应轻微，可以良好耐受。④多发性骨髓瘤的治疗：多发性骨髓瘤(MM)是单克隆浆细胞恶性增殖性疾病，好发于中老年人，目前治疗主要以联合化疗和造血干细胞移植为主，但耐受性较差。三氧化二砷通过免疫介导作用、下调BclXl和Bcl2的合成以及阻碍VEGF的分泌从而抑制骨髓瘤细胞的合成介导其凋亡。付堃[13]应用反应停联合三氧化二砷治疗多发性骨髓瘤51例，部分缓解31例，总有效率为90.19%，未发生明显不良反应；王琰等[14]应用三氧化二砷联合低剂量沙利度胺治疗老年性多发性骨髓瘤总有效率 76.2%，其中 14 例初治患者有效率78.57%；12 例难治复发患者有效率75%，毒副作用明显减少。

2.2 实体瘤的治疗 ①肝癌的治疗：原发性肝癌是目前十分常见的恶性肿瘤，手术切除是主要治疗方法，但多数患者一经确诊即为中晚期阶段，已失去最佳手术时机，仅能靠药物化疗或经导管肝动脉化疗栓塞术( TACE)等各种综合疗法作为姑息治疗，但所用药物方法效果不甚理想，目前各项研究表明三氧化二砷具有诱导肝癌细胞凋亡、抑制VEGF生成、抑制肿瘤细胞增殖和侵袭的作用[15]，临床单用三氧化二砷化疗效果优于其他药物，能够缓解疼痛、提高患者生存质量、胃肠道及血液毒性轻微、耐受性好，能够取得满意的临床疗效[16]；胡琴等[17]研究认为TACE联合三氧化二砷治疗原发性肝癌能够提高1年生存率、改善生活质量，不良反应可耐受，值得临床进一步应用和推广。②其他肿瘤的治疗：徐尔迪等[18]通过应用三氧化二砷治疗胃癌裸鼠移植瘤模型，发现三氧化二砷能够通过下调VEGF受体相关蛋白表达从而抑制肿瘤血管及淋巴管生长，进而有效抑制胃癌移植瘤的生长和转移；苑红梅等[19]研究表明三氧化二砷可能通过抑制大肠癌干细胞的生长从而抑制大肠癌细胞的增殖和转移；此外，三氧化二砷在诱导大肠癌、肺癌、食管癌等恶性肿瘤细胞凋亡方面均取得良好效果，但对于临床实际应用剂量和时间还在进一步的探索中。

3 结 语 目前,三氧化二砷不论在治疗恶性血液病或实体瘤方面,均取得较好的临床疗效,但在治疗同时需注意胃肠道反应、心脏毒性、肾脏毒性等其他不良反应；三氧化二砷作为新型抗癌药物,其复杂的抗肿瘤机制以及与其他药物协同作用机制还待进一步研究,我们相信随着对三氧化二砷的不断深入研究,其临床应用将会得到更为广泛的推广和完善。

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(收稿：2015-01-20)

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*陕西省咸阳市科技计划项目[2012K16-03(3)]

肿瘤/药物疗法 砷剂/治疗应用 综述文献专题

R730.5

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10.3969/j.issn.1000-7377.2015.06.054

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