缺血修饰白蛋白与急性心肌缺血的研究进展

贾　政，古莉华(综述)，魏　玲(审校)

(1.成都军区昆明总医院地方干部病房，昆明 650032； 2.桂林医学院附属医院医保科，广西 桂林 541004)



缺血修饰白蛋白与急性心肌缺血的研究进展

贾政1△，古莉华2△(综述)，魏玲1※(审校)

(1.成都军区昆明总医院地方干部病房，昆明 650032； 2.桂林医学院附属医院医保科，广西 桂林 541004)

摘要：心肌缺血是引起一组连续进展性心血管疾病(如急性冠状动脉综合征)的最常见原因，现有的心肌生化标志物(如心肌酶谱等)只能在不可逆性心肌细胞损害时被检测出，而心肌缺血短期发作或可逆性发作时，此类标志物并不会明显升高。缺血修饰白蛋白是近年来被予以高度关注的反映早期心肌缺血的生物标志物，反应性灵敏，可辅助心肌缺血的早期诊断，以便早期临床干预。

关键词：心力衰竭；再灌注；心肌缺血；缺血修饰白蛋白

当冠状动脉的供血与心肌的需血之间发生矛盾，血流量不能满足心肌代谢的需要，导致心肌不可逆性损伤，收缩功能降低，心排血量下降，心力衰竭，心肌重构，导致患者病死率明显增加。因此，应在心肌坏死之前鉴别出心肌缺血，以便对急性损伤的心肌进行及时的再灌注治疗。目前，脑钠肽、缺血修饰白蛋白(ischemia modified albumin,IMA)、心型脂肪酸结合蛋白、髓过氧化物酶、C反应蛋白、胆碱、胎盘生长因子、生长分化因子15等心肌坏死标志物得到了广泛研究[1]，与传统的生化标志物相比，这些标志物明显提高了诊断急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)及判断其预后的能力，其中IMA作为更加敏感性的心肌缺血标志物已被美国食品和药品监督管理局认可并应用于临床[2]。近年来，IMA在临床中与急性心肌缺血的关系引人注目，现就其机制及在心血管事件中的临床应用进行回顾和展望。

1IMA产生的分子生物学机制

在人体循环系统内，人血清白蛋白含量极其丰富，产生于肝脏，正常约为40 g/L[3]，由585个氨基酸组成，相对分子质量为67 000，晶体结构为2.8 A(1 A=10-10m)分辨率[4]。正常的白蛋白可与多种物质紧密结合而进行转运，如血红素分解产物、90%以上种类的药物[3]，其N端包含的氨基酸残基次序为天冬氨酸(Asp)-丙氨酸(Ala)-组氨酸(His)-赖氨酸(Lys)，是多种金属离子，如Co2+、Cu2+、Ni2+等的主要结合位点。在缺血过程中发生的组织缺氧、酸中毒、钠泵及钙泵失活、游离射线损伤等都有可能导致白蛋白的N端结合位点发生变化，这部分结合位点发生变化的白蛋白即IMA。1999年，最初由Bar-Or等[5]发现急性心肌缺血患者的白蛋白与Co2+的结合力降低，并设计了手工实验方法用人工合成的白蛋白与Co2+结合测定，其结果证实了这个氨基酸序列的前3位即Asp-His-Lys与Co2+具有高度亲和力，其他位置的氨基酸与Co2+结合则不具有这样的表现。对N端进行修饰，如乙酰化、脂肪酰化、结构改变、增减一个或多个氨基酸后，白蛋白则不能与Co2+结合。然而，Mothes和Faller[6]的研究与以往研究[7]相比相同之处是处于第3位的His与铜具有高度亲和力；不同之处在于N端与Co2+的结合位点不同。Mothes等[6]研究发现，白蛋白与Co2+的关键结合位点在于第67位His，其N端是Co2+的次要结合位点。

2IMA的检测方法

IMA的检测采用白蛋白-钴结合(albumin cobalt binding,ACB)实验法在Roche Cobas MIRA PLUS生化分析仪上生成。将血清样本经过多普勒超声扫描冷冻至-20 ℃或更低的环境2 h内迅速收集，冷冻的样本溶解后轻轻摇晃容器。在ACB实验中，取5 μL氯化钴(CoCl2)加入95 μL患者的血清样本中反应5 min。在反应期间，Co2+结合N端尚未改变的白蛋白样本，白蛋白的N端的改变是在缺血过程与Co2+很少程度结合的结果。反应结束后取25 μL二硫苏糖醇加入混合物，二硫苏糖醇与Co2+形成有色络合物，而并未结合到白蛋白的N端，将这种络合物在500 nm处进行分光光度测定，获得检测结果的平均值。患者样本在ACB实验中求得批内及批间不精密度分别为1.9%和5.7%(范围0.0%～6.5%)，最低可检测浓度为0.028 U/L。仪器所得IMA的正常上限值为0.085 U/L，超过这个水平则认为是心肌缺血阳性。

3IMA在急性心肌缺血患者中的应用

IMA不应单独成为诊断心脏疾病的唯一指标，而是应与其他血生化标志物及辅助检查结果共同使用，其指标的异常能够增加临床医师诊断心脏疾病的准确性。

3.1急诊胸痛Sinha等[8]研究表明，发病在3 h内起源于急性心肌缺血而导致胸痛的208例患者，IMA的灵敏度为82%，心电图为45%，肌钙蛋白为20%，而IMA与这两者共同作为诊断依据，其灵敏度则升至90%～92%。Roy等[9]通过研究131例在急诊室内有急性心肌缺血症状的患者，但其心电图在正常水平，或心电图结果不能作为诊断依据，IMA水平>0.0935 U/L时，诊断ACS的灵敏度及特异度均为75%，受试者工作特性曲线(receiver operator characteristic,ROC)曲线下面积为0.78，而结合肌钙蛋白I水平>5×10-4ng/L时，其灵敏度增至92.2%。Anwaruddin等[10]对急诊室内200例疑似心肌缺血患者进行研究，肌球蛋白、肌酸激酶同工酶和肌钙蛋白I用于检测心肌缺血的灵敏度为57%，IMA的阴性预测值为92%，与肌球蛋白、肌酸激酶同工酶、心电图和肌钙蛋白I共同诊断的灵敏度则升至97%，而IMA单独作为急性心肌缺血的诊断指标的特异性不高，仅为31%。同样，接下来又有6项相关研究[11-16]不支持IMA作为ACS的唯一诊断依据。

3.2心搏骤停Turedi等[17]研究心搏骤停患者IMA水平与心肺复苏术后IMA的水平以及IMA是否可以作为心搏骤停患者行心肺复苏术后有预测价值的早期生化标志物，将患者按Glasgow预后评分分为预后不良组和预后良好组，其结果发现预后不良组的平均IMA水平[(0.25±0.07) ABSU]高于预后良好组[(0.19±0.07) ABSU,P=0.002]，并且高于对照组[(0.16±0.04) ABSU,P=0.0001]。当最佳临界点为0.235 ABSU时，IMA最大灵敏度和特异度分别是65.8%和78.6%，阳性预测值和阴性预测值分别为85.3%和45.8%。分析说明，尽管该结果并不能应用于临床上每例心搏骤停患者，但是IMA对于行心肺复苏术的心搏骤停患者预后具有良好的价值。随后，Xanthos等[18]以猪为模型进行了相关研究，第一次阐述了行心肺复苏术过程中IMA的动力学观点，认为IMA水平在发生心搏骤停后迅速上升，并且能够反映对心肌缺血的重要性，可以成为心脏恢复自发循环的独立预测因子。

3.3冠状动脉病变Sbarouni等[19]采取Bruce方案对患有冠状动脉疾病的患者进行踏车运动负荷试验，该试验将试验组又分为阳性组和阴性组，运动后ST段降低幅度>2 mm或T波显著改变者为阳性组，其余为阴性组，分别在运动前、最大运动量后、完成运动试验后60 min通过留置针抽取外周静脉血，将血样本用ACB试验法在Integra 800生化分析仪上进行分析。其结果显示：患有冠状动脉疾病的患者血浆IMA水平与对照组相比有显著改变，而阳性组与阴性组相比差异无统计学意义。结果表明，IMA的检测结果不能提高踏车运动负荷试验的精确度。

3.4接受冠状动脉手术Muhip等[20]对30例患有缺血性心脏病并接受冠状动脉旁路移植术患者的研究结果显示，术后血IMA的水平显著高于术前，提示再灌注损伤有助于IMA的生成；而术中断流冠状动脉后检测血IMA的水平远高于术后，提示冠状动脉血流急性中断导致心肌急性缺血，更有利于提高IMA水平的异常对急性心肌缺血患者的诊断价值。

Liu等[21]研究IMA对不稳定型心绞痛(unstable angina,UA)的诊断价值，为计算UA患者IMA的诊断灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值将IMA值定义为ABC值，其结果显示：UA组的ABC值显著低于其他各组，而在UA组中，发病6 h以内的ABC值显著低于发病6～12 h的ABC值，而后者更显著低于非冠状动脉疾病组的ABC值；其测定的ROC曲线下面积为0.945，临界点为0.0663 U/L，诊断发病在12 h以内的UA组的灵敏度为91.67%，特异度为82.05%，阳性预测值为90.41%，阴性预测值为84.21%。研究表明，与稳定型心绞痛和非冠状动脉疾病比较，IMA的水平异常似乎更适合用于诊断发病在12 h以内的UA患者，而且其敏感性较高，特异性较低。

多机构合作的一项研究[22]表明,在心肌缺血发病过程数分钟内IMA开始升高，持续6～12 h升高，在24 h以内恢复至正常，并且该研究表明IMA对于临床上肌钙蛋白的继发性升高有极高的阴性预测价值和敏感性。而急性心肌缺血患者在接受PCI的过程中血IMA水平会升高[23-24]。

有研究已证实，急性心肌缺血症状包括非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死以及UA引起的胸痛等症状[25]。Collinson等[26]应用肌钙蛋白和IMA对539例新入院患者进行快速评估并排除疑似急性心肌梗死的诊断，肌钙蛋白阳性或IMA阳性，或两者都阳性的灵敏度为90.5%～100%，但是特异度只有34.5%，而IMA阴性与肌钙蛋白I共同阴性的阴性预测值为97.9%～100%。这项研究能够利用两者排除急性心肌梗死，但是不能作为急性心肌梗死的最终诊断依据。Soren等[27]对发病在7 h以内的急性ST段抬高型心肌梗死患者的研究中发现，此类患者行急诊PCI术后IMA水平急速上升，峰值持续约40 min，2～3 h内回归正常水平。Bar-Or等[23]在此类研究中发现,稳定型心绞痛SA患者行PCI术中延长球囊充盈时间，IMA的水平相对增加10%，并且术后增高的IMA回归正常时间>6 h。因此，在ST段抬高型心肌梗死患者胸痛发作急性期内，IMA可以作为鉴别ST段不能完全回归至基线时较为有用的生化标志物。

Bali等[28]研究IMA对于非ST段抬高型冠状动脉综合征患者预后的价值证明，对于在院或者出院1年后发生心血管事件的患者，IMA可以作为一个独立的影响因素。另外，研究人员还发现，在非ST段抬高型冠状动脉综合征患者中，所测得IMA的临界点为0.109 U/L时具有极高的阴性预测值，可作为预测增加非ST段抬高型冠状动脉综合征危险事件的可信区间,在临床中具有重要的价值。而Andrew等[29]研究发现，当IMA值>0.08 U/L(其他的研究者分别为0.075 U/L[22]、0.08 U/L[30]、0.085 U/L[8-9])时，急性缺血性胸痛发作6 h内预测未来72 h内严重心脏事件的似然比为1.35(95%CI0.315～5.79)；当IMA值≤0.08 U/L时，其似然比为0.98(95%CI0.86～1.11)。研究结果表明，IMA水平并不能提供有效的证据预测近期严重心脏事件的概率。

4展望

IMA联合其他心肌生化标志物作为急性心肌缺血患者的早期诊断依据具有重大的意义，但是在临床研究中仍然存在许多问题：①IMA是由于白蛋白的N端受到化学修饰的改变结果，机体是通过什么样的机制调控并介导这一过程的；②IMA的出现、达到峰值直至回复正常水平这一系列过程是否会引起基因水平的改变以及如何判定；③ACB法检测IMA阳性是否对于其他系统的急性缺血性疾病仍然具有高敏感性、高阴性预测值及早期诊断价值。相信随着IMA检测手段的不断改进升级，其临床应用价值拥有更加广阔的前景。

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Research Progress in Acute Cardiac Ischemia and Ischemia-modified AlbuminJIAZheng1,GULi-hua2，WEILing1.(1.LocalCadresWard，KunmingGeneralHospitalofChengduMilitaryCommand,Kunming650032,China; 2.DepartmentofMedicalInsurance，AffiliatedHospitalofGuilinMedicalUniversity,Guilin541004,China)

Abstract:Cardiac ischemia is the most common cause of consecutive and aggressive cardiovascular diseases,such as acute coronary syndrome.The biomarkers,such as myocardial enzyme series,can be detectedonly when myocardial cells are damaged,while the expression of biomarkers in blood will not be significantly increased in situations of cardiac ischemia short-term attacks or reversible ischemic attack.Ischemia modified albumin is the biomarker highly concerned in recent years,which can reflect the myocardial ischemia condition earlier,which is sensitive enough to assist the early diagnosis of myocardial ischemia,so as to implement early clinical intervention.

Key words:Heart failure; Reperfusion; Cardiac ischemia; Ischemia-modified albumin

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收稿日期：2014-01-16修回日期：2014-07-25编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.010

中图分类号：R541.8

文献标识码：A