阿德福韦酯致肾小管损害继发低磷软骨症5例并文献分析

汤智慧，母义明，杨国庆，谷伟军，杜 锦，王先令，巴建明，窦京涛，吕朝辉

·安全用药·

阿德福韦酯致肾小管损害继发低磷软骨症5例并文献分析

汤智慧a,b，母义明a*，杨国庆a，谷伟军a，杜 锦a，王先令a，巴建明a，窦京涛a，吕朝辉a

目的 探讨阿德福韦酯(10 mg/d)长期治疗慢性乙肝患者引起肾小管损害继发低磷软骨症的临床特点、治疗方法及预后。方法 回顾性分析2011年11月至2013年11月我院内分泌科收治的5例阿德福韦酯致肾小管损害继发低磷软骨症患者的临床表现、实验室检查、影像学检查、治疗方案以及随访情况，并通过检索PubMed、中国知网全文数据库，结合相关文献报道病例进行比较分析。结果 我院5例患者的临床表现主要为骨痛进行性加重；实验室检查主要为低血磷、高尿磷、高碱性磷酸酶(ALP)、低血钙。治疗方法：5例患者停用阿德福韦酯，加用碳酸钙D3及骨化三醇，4例给予补充中性磷溶液，2～8个月血磷正常，骨痛缓解。结论 低剂量阿德福韦酯会引起低磷软骨症，建议长期用药的患者定期监测尿酸、肾小球滤过率(eGFR)、ALP、血磷、尿常规等，服药期间一旦出现不明原因的骨痛也应及时就医，以便尽早确诊，尽早停药治疗并对症处理。

阿德福韦酯；低血磷症；骨软化症；药物不良反应

0 引言

阿德福韦酯是核苷酸类抗病毒药物，主要通过抑制HBV-DNA多聚酶的活性发挥抗病毒复制作用，由于其疗效显著，已经广泛用于治疗慢性乙型病毒性肝炎[1]。阿德福韦酯常见的不良反应有腹泻、白细胞减少、肌酐升高、肝酶升高以及尿蛋白异常等[2]，但近年来，国内外有关阿德福韦酯引起肾小管损害继发低磷软骨症的报道日益增多，2012年美国FDA也在阿德福韦酯上市后经验中提示该药会引起肾小管相关的软骨症，而在我国8个阿德福韦酯的说明书中仅有2个提到了血磷降低和骨软化症。笔者回顾性分析2011年11月至2013年11月我院内分泌科收治的服用低剂量阿德福韦酯(10 mg/d)引起肾小管损害继发低磷软骨症的患者共5例，并复习国内外相关文献，对阿德福韦酯致肾小管损害继发低磷软骨症的临床特点、危险因素及发生机制进行探讨，旨在提高临床对阿德福韦酯这一不良反应的关注。

1 一般资料

2011年11月至2013年11月，我院内分泌科确诊的5例阿德福韦酯致肾小管损害继发低磷软骨病的患者。5例患者均为汉族，男4例，女1例，发病年龄42～67岁，病程12～18个月，阿德福韦酯的剂量为10 mg/d口服，至发病时持续用药时间为29～84个月。

2 方法

回顾性分析、比较5例患者的临床表现、实验室检查结果、治疗方案及随诊情况。

3 结果

3.1 临床表现 5例患者均有全身多发骨痛，呈进行性加重。4例患者双下肢活动受限。4例患者出现翻身、行走、变换体位时骨痛加重。病史：2例患者合并高血压，1例患者合并2型糖尿病。3例患者有饮酒史。5例患者首诊科室有风湿科、骨科、血液科。1例被确诊为骨关节炎，1例被确诊为“双侧骶髂关节炎”。见表1。

表1 患者的一般资料

3.2 实验室检查 5例均有低磷血症，入院查血磷0.42～0.68 mmol/L，同步查尿磷13.49～20.5 mmol/24 h；血钙正常(2.25～2.35 mmol/L)；血钾3.08～3.71 mmol/L，其中4例患者血钾偏低或正常值低限，尿钾相对增多，为17.72～64.60 mmol/24 h；碱性磷酸酶(ALP)均高于正常值(178.1～390.2 U/L)，PTH 正常(23.20～47.96 pg/mL)；尿pH值偏高(6.5～8.0)，存在尿酸化功能障碍。血气分析：血pH值7.329～7.381，剩余碱(BE)-1.7～-3.2。1例患者血肌酐偏高(147.4 μmol/L)。见表2、表3。

表2 患者血生化及血气分析检查结果(mmol/L)

注：正常参考范围：血钙2.09～2.54 mmol/L，血磷0.89～1 6 mmol/L，血钾3.5～5.5 mmol/L，血氯94～110 mmol/L，ALP 0～130 U/L，血肌酐30～110 μmol/L，PTH 15～65 pg/mL，血pH值7.35～7.45

表3 患者尿常规检查结果(mmol/L)

注：正常参考范围：24 h尿钙2.5～7.5 mmol/24 h，尿磷12～43 mmol/24 h，尿钾25～100 mmol/24 h，尿蛋白定量<0.15 g/24 h

3.3 影像学检查 5例患者骨密度检查均提示骨质疏松。病例1、3、5均行骨扫描提示全身多发浓聚区，其中病例1有多发肋骨骨折。病例1～4均行奥曲肽扫描，其中病例3右肱骨头生长抑素受体高表达病灶，考虑为肿瘤相关低磷软骨病不除外，其余未见生长抑素高表达。病例3进一步行右肩关节核磁提示右侧肱骨、锁骨及肋骨多发异常信号，结合临床病史及奥曲肽扫描结果，考虑肿瘤样病变，如骨纤维异常增殖症可能性存在。但对该部位骨活检示(右肱骨上段)少许骨组织，周边见大量出血及少许纤维组织，未见明确肿瘤性病变。

3.4 治疗方案 5例患者一经确诊立即停用阿德福韦酯，4例患者改为恩替卡韦0.5 mg/d抗病毒治疗，1例改为拉米夫定抗病毒治疗。4例患者给予中性磷溶液20 mL 6次/d，骨化三醇胶丸0.25 μg qd，碳酸钙D3片600 mg 每晚1次，1例患者未予补磷治疗。见表4。

表4 患者治疗及随访情况

3.5 随访情况 对5例患者均进行了随访。对其中3例进行2次随访，血磷恢复正常时间为2～8个月。至随访结束，1例失访，其余4例骨痛均完全缓解，行走自如。见表4。

4 讨论

既往研究显示，阿德福韦酯引起肾脏损害呈剂量依赖性，接受30 mg/d ADV治疗48周的患者中，21%出现肌酐升高，16%出现低血磷[3]。而接受10 mg/d ADV治疗的患者耐受良好，且与安慰剂比较未出现不良反应增加[4-5]。近年来，低剂量阿德福韦酯(10 mg/d)长期治疗慢性乙肝引起肾小管损害的报道日益增多，且表现形式多样，除蛋白尿、血肌酐升高、低血磷外，还表现为范可尼综合征[6-8]及低磷软骨症[9-12]。

国内外文献对于阿德福韦酯引起低磷软骨症的现状进行了总结分析，共报道38例，主要为低血磷、高尿磷、碱性磷酸酶(ALP)升高并伴发骨痛，在停用阿德福韦酯或减少用量，并加用补磷制剂后，患者预后良好[13-14]。本研究中的5例患者均有长期服用阿德福韦酯(10 mg/d)的用药史，用药期间出现了全身骨痛，四肢肌力减退，低血磷,高尿磷，ALP增高，血钙及PTH正常，均伴有骨质疏松，停用ADV和(或)补磷后，血磷恢复正常，骨痛缓解，故阿德福韦酯引起的肾小管损害继发低磷软骨症诊断成立，其实验室检查及治疗与文献报道类似。阿德福韦酯导致低磷软骨症的机制尚不明确，研究显示，肾小管上皮细胞膜上的阴离子转运蛋白-1(HOAT-1)介导近端肾小管从血液中主动吸收ADV，而多药耐药蛋白-2(MRP-2)介导近端肾小管将ADV排泄至尿液中[15-16]。HOAT-1的过表达和(或)MRP-2的低表达均可造成ADV在近端肾小管上皮细胞中的积聚，而高浓度的ADV具有线粒体毒性，抑制线粒体DNA合成，严重时可引起肾小管上皮细胞凋亡，使其重吸收功能下降，尿磷排泄增加，导致肾小管损害。另外，遗传多态性会影响这些蛋白的表达，可能会引起阿德福韦酯的肾小管损害的不良反应。

Shimizu等[17]观察17例长期服用阿德福韦酯联合拉米夫定的患者，发现6例(35%)患者出现低血磷，其中2例出现软骨症。其对危险因素进行了分析，提示在接受阿德福韦酯治疗前虽然能对血磷降低进行预测，但是尿酸、eGFR减少可能早于血磷的降低。

总之，阿德福韦酯低剂量(10 mg/d)引起肾小管损害应引起临床的重视，长期服用可导致肾小管损害继发低血磷软骨症。建议长期用药的患者应定期监测尿酸、eGFR、ALP、血磷、尿常规等，服药期间一旦出现不明原因的骨痛也应及时就医，以便尽早确诊，尽早停药治疗。另外，从既往报道[13-14]来看，阿德福韦酯引起低磷软骨症可能与服药时间、高龄、遗传、种族及饮酒有关，但是目前缺乏大样本的研究资料，尚有待更深入的研究。

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关于投稿的统计学要求

Hypophosphatemic osteomalacia secondary to renal tubular damage induced by adefovir: report of five cases and literature review

TANG Zhi-huia,b,MU Yi-minga*,YANG Guo-qinga,GU Wei-juna,DU Jina,WANG Xian-linga,BA Jian-minga,DOU Jing-taoa,LÜ Zhao-huia

(a.Department of Endocrinology,b.Department of Pharmaceutical Care,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China)

Objective To investigate the clinical features,treatment and prognosis of hypophosphatemic osteomalacia secondary to renal tubular damage induced by adefovir (10 mg/d).Methods The clinical data of 5 cases of hypophosphatemic osteomalacia induced by adefovir diagnosed in our hospital from November 2011 to November 2013 was analyzed retrospectively,and the related literatures in recent years were retrieved from PubMed,CNKI.The related data of the cases from our hospital and the literatures were compared and analyzed.Results The main clinical menifestations included progressive bone pain,and the laboratory tests mainly revealed hypophosphatemia,hyperphosphaturia,elevated serum alkaline phosphatase (ALP) level and hypocalcemia.Five cases stopped taking adefovir and adminstrated calcium carbonate D3 and calcitrol.Four cases were given a neutal phosphate,the serum phosphorus recovered at 2～8 months after treatment,and the bone pain was relieved.Conclusion Low dose adefovir dipivoxil can induce hypophosphatemic osteomalacia.The uric acid,rate of glomerular filtration (eGFR),ALP,serum phosphorus and routine urine test should be monitored in patients who took long term adefovir dipivoxil regularly.Patients should seek medical advice timely once the unexplained bone pain appeared during the medication,so that the diagnosis,withdrawal and symptomatic treatment would be taken.

Adefovir dipivoxil; Hypophosphatemia; Osteomalacia; Adverse drug reaction

2014-11-21

解放军总医院a.内分泌科，b.药品保障中心，北京 100853

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201507023