静注人免疫球蛋白在Kasai术后的应用分析

黄振光，董淳强，蒋 霞，温 燕，张宏亮*

静注人免疫球蛋白在Kasai术后的应用分析

黄振光a，董淳强b，蒋 霞a，温 燕a，张宏亮a*

目的 评价静注人免疫球蛋白在小儿胆道闭锁行Kasai术后的应用价值。方法 利用HIS抽取2013年我院小儿外科行Kasai手术的胆道闭锁患儿，统计年龄分布及性别比例。按术后是否给予静注人免疫球蛋白将患儿分为2组，进行术后12个月的门诊以及电话随访，对比分析两组术后胆管炎的发生情况。对静注人免疫球蛋白的用量分布、疗程、用药时机等方面进行统计。结果 2013年我院小儿外科共有54例胆管闭锁患儿行Kasai术，其中男31例，女23例；发生年龄以2个月龄为多见。术后使用静注免疫球蛋白24例，未使用30例，术后胆管炎的发生率分别为29.17%与33.33%(P>0.05)。静注免疫球蛋白组Kasai术后胆管炎的发生时间较长(P<0.05)。使用静注人免疫球蛋白的单次剂量均为2.5 g；疗程分布以单次最多(9例)，疗程≤3 d者占70.83%(17/24)；给药时机以术后第1天和第2天最多，占62.50%(15/24)。结论 Kasai术后静注免疫球蛋白可在一定程度上提高机体的免疫力，延缓胆管炎的发生。

人免疫球蛋白；胆管炎；Kasai术；胆道闭锁

0 引言

小儿胆道闭锁(Bilary atresia，BA)是一种新生儿出生时或出生后几周内出现肝内胆管、肝管或胆总管发生闭锁或不发育的胆道破坏性疾病。该病发病率为1/10 000～1/14 000，我国和日本的发病率高于欧美地区，女性患儿多见[1]。其临床表现为不同程度的持续性黄疸、陶土色粪便、浓茶样尿和肝脾肿大，晚期会出现胆汁性肝硬化、腹水、腹壁静脉曲张和凝血障碍，如不进行有效治疗，最终可因肝硬化、肝衰竭或严重的凝血障碍而导致死亡[2]。

目前该病诊治困难、预后较差，不经治疗者平均生存期在1年以内，75%的患儿需肝移植才能长期生存。自1959年创立经典Kasai根治术以来，本病预后得到极大改善，Kasai术已成为治疗BA最常用的手术方法之一[3]。但5年生存率仍仅为30%～50%，分析原因可能是由于Kasai术后胆管炎并发症的存在[4]。胆管炎作为Kasai术后最常见的并发症，其发生率高达60%～100%，能引起肝门部胆管梗阻，在炎症和梗阻的双重因素下肝脏功能迅速恶化，从而严重影响预后。

因此，Kasai术后胆管炎的防治是保证胆道闭锁治疗成功的关键。静注免疫球蛋白作为防治Kasai术后胆管炎的新的尝试，近年来开始获得广泛关注，本文就我院2013年BA患儿行Kasai术后使用静注免疫球蛋白情况进行分析。

1 资料与方法

1.1 方法 利用HIS管理系统抽取2013年全年我院小儿外科行Kasai手术的胆道闭锁患儿，分别统计患儿的年龄分布及性别比例。通过对所有患儿的病历进行回顾性调查，获取有关临床使用静注人免疫球蛋白的信息。

按术后是否给予静注人免疫球蛋白将患儿分为2组，2组术后均同时给予广谱三代头孢菌素、激素、熊去氧胆酸等辅助治疗，给予营养支持与口服补充脂溶性维生素。所有患儿均在术后12个月内进行门诊随访以及电话随访，分析两组术后胆管炎的发生情况。

对于使用静注人免疫球蛋白的患儿，统计用量分布、疗程、用药时机等，得出静注人免疫球蛋白在Kasai术后使用情况的具体分布。

1.2 Kasai术后胆管炎的诊断标准[5]不明原因的发热，体温>38 ℃，伴有大便颜色变浅，胆红素增高，C反应蛋白升高。

2 结果

2013年1-12月我院小儿外科共有54例胆管闭锁患儿行Kasai术，男31例，女23例。年龄分布分见图1。由图1可知，54例患儿的月龄主要集中在3个月以内，以2月龄最为多见，达26例。该年龄分布与其他文献报道基本一致[6]。

54例患儿按术后是否给予静注免疫球蛋白分为2组，其中静注免疫球蛋白组24例，对照组30例。根据6个月的随访结果，两组患儿术后胆管炎的发生率分别为29.17%与33.33%，差异无统计学意义(P>0.05)。静注免疫球蛋白组Kasai术后胆管炎的发生时间为(55.83±17.65)d，对照组为(40.85±11.20)d，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

图1 54例患儿的年龄分布

24例患儿使用静注人免疫球蛋白的用量、使用疗程及给药时机分布见表1。由表1可知，所有患儿的单次剂量均为2.5 g；疗程分布以单次最多(9例)，疗程≤3 d者占总数的70.83%(17/24)；给药时机以术后第1天和第2天最多，占总数的62.50%(15/24)。

3 讨论

根据国际流行病学的数据显示，新生儿胆道闭锁在我国和日本的发病率要高于欧美地区，女性患儿多见[1]。但本研究中该病患儿男性多于女性，与国际流行病学统计有一定的出入；此外，本院2007-2010年统计的112例[6]胆管闭锁患儿以及国内其他相关文献的报道[7]，亦与本文的报道一致。分析原因可能是由于我国的传统观念，同时胆道闭锁诊断手术花费较高，且效果不肯定，所以，男性患儿到医院诊治的可能性大，从而产生行Kasai手术的男女比例倒置的现象。年龄分布则主要集中在3个月以内，以2个月龄最为多见，该年龄分布与其他文献报道基本一致。

胆道闭锁是引起新生儿胆汁淤积性疾病的最常见原因，其病因和发病机制尚不清楚。早期研究认为，胆道闭锁发生在胚胎时期，由于器官发生异常所导致。但近年来证明多数患儿出生后1周内大便为黄色。2周内渐渐变白，说明胆道闭锁发生在胎儿胆汁分泌之后；在死亡胎儿尸解中，亦未发现胆道闭锁畸形，这些证据对先天性畸形学说提出了质疑[7]。随着研究的深入，越来越多的学者认为，胆道闭锁可能与某种病毒激发的免疫功能异常有关。

表1 患儿使用静注人免疫球蛋白的用量、疗程和用药时机分布

病毒感染理论认为，围生期的病毒感染能特异性破坏胆管上皮细胞，引起细胞坏死和凋亡。即使病毒被清除，胆管上皮细胞炎症和损伤仍然持续存在，受损的胆管上皮细胞可能将原来隐匿的自身抗原当成外来抗原呈递，诱发T细胞介导的自身免疫反应直接攻击胆管上皮细胞造成进一步损伤，最终导致胆管闭塞[8]。

既往研究发现，相当一部分胆道闭锁患儿有巨细胞病毒(CMV)感染，推测CMV感染可能与胆道闭锁发病有关。王玮等[9]证实，胆道闭锁患儿血清中CMV活动性感染率较高，达64.8%，但CMV的高感染率只能提示先天或围生期巨细胞病毒感染与胆道闭锁有一定的相关性，并不能证明其与发病呈因果关系。另外，已知CMV对肝内胆管上皮具有很高的亲和性，但其对肝外胆管上皮损伤的程度是否足以导致肝外胆管闭锁并不清楚。

目前临床对于BA的治疗主要有Kasai手术和肝移植。但目前小儿肝移植相匹配的供体稀少；减体积、劈离式肝移植技术要求高；婴幼儿胆道、门静脉和胆管较细，吻合难度高，术后并发症易导致肝移植失败，特别是对于<1岁的患儿，肝移植的临床结果较差[10]。Kasai术自问世以来，即成为有效的外科治疗BA的方法，目前Kasai术更是绝大多数BA的首选治疗。Kasai术后50%～60%可获得正常胆汁引流，50%患儿依赖自体肝脏生存超过20年[11]。但必须面对的是Kasai术5年生存率仍不足50%，分析原因可能是由于Kasai术后胆管炎并发症的存在。香港玛丽女王医院一项20年回顾性研究中，Kasai术后6个月内胆管炎发生率为49%[12]。胆管炎可导致由手术开放的毛细胆管发生炎症，炎症引起毛细胆管再次变细、狭窄，进而闭锁导致肝功能衰竭，从而严重影响预后。因此，Kasai术后胆管炎的防治，是保证胆道闭锁治疗成功及良好预后的关键。

引起胆管炎的原因目前仍不清楚，同是梗阻性黄疸的婴儿肝炎综合征，手术后不会发生胆管炎；而胆管扩张症的手术方式与胆道闭锁Kasai手术相似，但手术后发生胆管炎的机会少得多，且容易控制。有研究认为，胆道闭锁是一个免疫介导的炎症过程，Kasai术前患儿的肝脏组织和肝门纤维块中有单克隆的CD4+T细胞和CD8+T细胞的聚积、且TCR Vβ区段的表达相对固定[13]。蒋宏等[14]发现，胆道闭锁组患儿肝脏组织中炎症细胞大量聚集，浸润的程度明显高于梗阻性黄疸的对照组。说明单纯的胆汁淤积并不会引起严重的胆管损伤性炎症反应。此外，胆道闭锁患儿肝组织中均有CD4/CD8+细胞浸润，且主要分布在汇管区。它们不仅可围绕小胆管周围形成袖套样结构，在与汇管区相邻的肝窦内往往还有团状聚集现象。邻近汇管区的肝细胞也有明显的胞浆疏松化、水变性等病理改变。这就可以解释为什么以梗阻性黄疸为表现的婴儿肝炎综合征和胆道闭锁都有严重的胆汁淤积，而后者的肝细胞损害更为严重。以上结果说明，胆道闭锁是一个由CD4/CD8+细胞参与的免疫损伤的过程。

基于以上免疫损伤理论，使糖皮质激素在预防和治疗Kasai术后胆管炎方面得到了大量的应用。糖皮质激素的应用主要是基于其能减轻炎症反应，刺激胆汁引流的作用。在胆管炎和黄疸消退的相关分析中，胆管炎在Kasai手术后黄疸未消退病例中发生率较高，胆管炎发生时间短于术后胆红素完全消退时间，说明胆管炎的发生与胆汁流量有关[15]，胆管炎较易在胆汁引流不充分时出现，因此，应用激素可以加快术后胆流建立，是预防胆管炎用药方案的重要内容。同时，由于术后1个月内急性胆管炎易使刚刚建立胆流的发育异常肝内胆管出现堵塞，并且大剂量甲强龙+抗菌药物连续治疗时间为4周以上。但是，激素对患儿生存率及最终肝移植需求的影响尚不肯定[16]，此外，激素的使用尚有一定的并发症和不良反应。胆-肠通道中肠道微生物的迁移及长期使用激素使患儿免疫力下降，增加胆管炎的发生风险。目前Kasai术后免疫抑制治疗BA有效，也说明BA的胆管损伤是一种T细胞介导的自身免疫性反应。

丙种球蛋白是从成千上万个健康供者的血浆池中获得，由97%的IgG分子组成，其中包含较高滴度的CMV抗体。而且它可以通过多种途径作用于机体，影响机体对CMV病毒的免疫力。静注免疫球蛋白不仅可以提高机体被动免疫功能，还可中和微生物毒素，封闭血液中的单核细胞、血小板或血管内皮细胞表面的Fc受体，阻断异常的免疫反应，从而减少CMV对机体的损害，提高机体对病毒的抵抗力。本研究中，虽然静注免疫球蛋白组与对照组术后胆管炎的发生率差异无统计学意义(P>0.05)，但静注免疫球蛋白却延迟了Kasai术后胆管炎的发生时间(P<0.05)。因此，Kasai术后静注免疫球蛋白可在一定程度上提高机体的免疫力，从而延缓胆管炎的发生。但由于本研究病例数有限，因此研究结果尚缺乏一定的说服力。针对婴幼儿胆道闭锁Kasai术后是否使用静注免疫球蛋白，美国国立糖尿病、消化病和肾病研究所(NIDDK)目前正在进行一项临床研究[17]，该项研究从可行性，耐受性、安全性等方面进行评价，预计于2015年10月完成，我们拭目以待。

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[17]Safety Study of Intravenous Immunoglobulin (IVIG) post-portoenterostomy in infants with biliary atresia (PRIME).National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK).

Application of intravenous injection of human immunoglobulin after Kasai procedure

HUANG Zhen-guanga,DONG Chun-qiangb,JIANG Xiaa,WEN Yana,ZHANG Hong-lianga*

(a.Department of Pharmacy,b.Department of Pediatric Surgery,The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530021,China)

Objective To evaluate the value of intravenous injection of human immunoglobulin in the treatment of pediatric biliary atresia (BA) after Kasai procedure (KP).Methods The biliary atresia (BA) children underwent KP in pediatric surgery of our hospital were chosen using Hospital Information System (HIS),and the distribution of age and proportion of gender were analyzed.All the patients were divided into 2 groups according to whether the human immunoglobulin was injected after operation.The incidence of cholangitis in the two groups after discharged was compared by follow-up of outpatient and telephone for 12 months.The dosage distribution,course of treatment and time of intravenous injection of human immunoglobulin were recorded.Results There were 54 BA cases underwent KP in our hospital in 2013,including 31 males and 23 females with age of 2 months mostly.54 cases were divided into intravenous immunoglobulin group (observation group,n=24) and control group (n=30).The incidences of cholangitis in observation group and control group were 29.17% and 33.33% respectively,no significant difference was found (P>0.05).The occurrence of cholangitis after KP in observation group was delayed (P<0.05).The dosage of intravenous injection of human immunoglobulin was 2.5 g.There were 9 cases with the course of 1 d,8 cases with the course of 2 d,and 17 cases (70.83%) with the course≤3 d.Most of the patients was injected at the first day and second day after operation (62.50%).Conclusion Intravenous immunoglobulin could increase the human immunity,delay the occurrence of cholangitis after Kasai.

Human immunoglobulin; Cholangitis; Kasai procedure; Biliary atresia

2014-11-21

广西医科大学第一附属医院a.药学部，b.小儿外科，南宁 530021

广西壮族自治区中医药科技项目(GZZJ13-17)

10.14053/j.cnki.ppcr.201507013

*通信作者