乳腺癌围术期血清血管内皮生长因子-C的变化及其临床意义

乳腺癌围术期血清血管内皮生长因子-C的变化及其临床意义

张占东, 戚辉, 杨超, 袁媛, 王振威

(河北省唐山市妇幼保健院 普外科, 河北 唐山, 063000)

关键词:乳腺癌; 血管内皮生长因子-C; 酶联免疫双抗体夹心法

乳腺癌是最常见的外科恶性肿瘤之一，据统计，其发病率占全身各种恶性肿瘤的7%～10%[1]。目前，乳腺癌的治疗以手术切除辅以放化疗及激素治疗为主，虽然降低了乳腺癌患者的病死率，但仍未找到有效治疗和预防方法来控制其局部复发和远处转移[2]。大量研究[3]证实，血管内皮生长因子(VEGF)在促进肿瘤血管形成过程中起着重要作用。作为VEGF家庭的新成员，血管内皮生长因子-C(VEGF-C)是淋巴管内皮细胞增殖、趋化的特异性诱导因子，其在人类多种恶性肿瘤的淋巴道播散中起着关键性作用，常作为评估肿瘤淋巴结转移的独立预后因素[4]。本研究检测了乳腺癌患者手术前后血清VEGF-C水平的变化，旨在探讨其在乳腺癌预后评估中的意义。

1资料与方法

选择2011年8月—2014年2月唐山市妇幼保健院收治并经病理学确诊的乳腺癌患者75例，设为试验组。患者均为女性，术前未接受放化疗或激素治疗；年龄24～67岁，中位年龄46岁；肿瘤直径>2 cm者57例，≤2 cm者18例；按照病理类型分为非特异性浸润性导管癌34例，髓样癌27例，小叶癌14例；按照美国癌症联合委员会和国际抗癌联盟(UICC)制订的TNM临床分期分为Ⅰ期18例，Ⅱ期 38例，Ⅲ期 14例，Ⅳ期5例；局部腋窝淋巴结转移阳性52例，阴性23例；雌激素受体(ER)阴性43例，阳性32例；孕激素受体(PR)阴性38例，阳性37例。另选同期健康体检女性64例，作为对照组，年龄25岁～71岁，中位年龄45岁。2组年龄分布等资料差异无统计学意义(P>0.05)。

试验组术前1 d、术后第10 天清晨空腹抽取静脉血5 mL，对照组清晨空腹抽取静脉血5 mL，血液标本静置2 h后, 3 000转/min 离心5 min, 取上清液, -80 ℃冰箱中冷冻保存备用。

采用双抗夹心ELISA法检测VEGF-C水平，试剂盒购自上海博华生物科技有限公司，Biotek synergy2多功能酶标仪购自上海迭戈生物科技有限公司，所有操作均严格按照试剂盒说明书操作进行检测。

2结果

2.1　2组血清VEGF-C水平比较

试验组术后血清VEGF-C水平显著低于术前(P<0.01), 但仍高于对照组(P<0.01), 见表1。

pg/mL

与术前比较, **P<0.01; 与对照组比较, ##P<0.01。

2.2　乳腺癌患者术前血清VEGF-C水平与临床病理因素的相关性

在不同肿瘤直径、临床分期的患者中，血清VEGF-C水平差异无统计学意义(P>0.05); 而ER、PR阴性及有淋巴结转移的乳腺癌患者血清VEGF表达阳性率显著升高(P<0.05或P<0.01), 见表2。

3讨论

大量肿瘤血管的恶性增殖在肿瘤转移和增殖的过程中起着重要的桥梁作用，也是肿瘤难以根治和病死率高的重要原因[5]。VEGF本身为一种具有分泌功能的蛋白质，是促进肿瘤血管形成作用较强的特异性调节因子。它能够特异性地促进血管内皮细胞分裂活动，在血管增生的生理和病理过程中起着重要调节作用，还可以直接作用于内皮而增加微血管的通透性[6-7]。而VEGF-C是VEGF家族的新成员，可促进毛细血管内皮细胞的分裂和增殖，使毛细淋巴管的数量增加。肿瘤细胞可以诱导体内VEGF-C的大量增生，而VEGF-C又能够诱导内皮细胞生长形成新的淋巴管，促使肿瘤细胞通过淋巴管在体内大量播散，最终促使病情恶化[8]。目前，VEGF-C作为淋巴管特异性生长因子，其特异性调节淋巴管生成作用已经成为研究的热点，并有望成为治疗肿瘤的新靶点。

表2　乳腺癌患者血清VEGF-C水平与临床病理因素的相关性[n(%)]

生物医学研究[9-10]表明, VEGF-C可以直接与血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)结合，使相关焦点酪氨酸激酶磷酸化，活化细胞骨架蛋白paxillin, 促进淋巴管内皮细胞迁移。此外，VEGF-C还能够引起淋巴管内皮细胞肌动蛋白的重组，促进其增殖，进而促进淋巴管的大量生成，为肿瘤细胞的淋巴道迁移奠定基础。VEGF-C不仅与肿瘤血管的发生、增殖、转移有关，还可以直接导致肿瘤组织细胞浸润[11-12]。有学者[13]认为，乳腺癌血清VEGF-C含量越高，在体内的侵袭转移能力越强，可作为预示乳腺癌是否发生转移及预后评价的有效指标。本研究结果显示，乳腺癌患者VEGF-C水平远高于正常人，提示血清VEGF-C水平可作为乳腺癌的标记。而术后VEGF-C水平显著降低可能与手术将大量的肿瘤细胞消除，导致肿瘤细胞分泌的VEGF缺失，从而促使诱导VEGF-C的量显著减少有关。但术后VEGF水平仍远高于正常人，推测与术后体内仍然存在冬眠状态的微转移灶有关。进一步分析其与临床病理因素的相关性，结果显示，ER、PR阴性及有淋巴结转移的乳腺癌患者血清VEGF表达阳性率显著升高，提示血清VEGF-C水平可能与是否有淋巴结转移、ER及PR阴性有关，可用于乳腺癌病情进展及预后评估。

参考文献

[1]宋海云, 陈登庭, 董守义. 乳腺癌术前及术后血清VEGF-C水平变化及临床意义[J]. 细胞与分子免疫学杂志, 2010, 26(9): 903.

[2]杨亚芳, 崔树德. 乳腺癌改良根治术后局部区域复发与远处转移关系的研究[J]. 临床外科杂志, 2013, 21(7): 503.

[3]刘钊, 周斌, 赵坚, 等. VEGF-C在非小细胞肺癌血清及淋巴液中的表达及意义[J]. 现代中西医结合杂志, 2009, 18(4): 357.

[4]Tamura M, Oda M, Tsunezuka Y, et al. Chest CT and serum vascular endothelial growth factor-C level to diagnose lymph node metastasis in patients with primary non-small cell lung cancer[J]. Chest, 2004, 126(2):342.

[5]郑安红, 张维东. 血管生成素-2与肿瘤血管生成的研究进展[J]. 国际肿瘤学杂志, 2012, 39(5): 352.

[6]Jiang J T, Zhang L F, Zhou B, et al. Relationships of uPA and VEGF expression in esophageal cancer and microvascular density with tumorous invasion and metastasis[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2012, 13(7): 3379.

[7]Liu M W, Su M X, Zhang W, et al. Effect of Melilotus suaveolens extract on pulmonary microvascular permeability by downregulating vascular endothelial growth factor expression in rats with sepsis[J]. Mol Med Rep, 2015, doi: 10.3892/mmr, 2015: 3146.

[8]陈润琦. 乳腺癌血管内皮细胞生长因子-C及其受体-3的表达及临床作用[J]. 中国药物与临床, 2013, 13(4): 496.

[9]Hu J, Cheng Y, Li Y, et al. microRNA-128 plays a critical role in human non-small cell lung cancer tumourigenesis, angiogenesis and lymphangiogenesis by directly targeting vascular endothelial growth factor-C[J]. Eur J Cancer, 2014, 50(13): 2336.

[10]Ciobanu M, Eremia I A, et al. Lymphatic microvessels density, VEGF-C, and VEGFR-3 expression in 25 cases of breast invasive lobular carcinoma[J]. Rom J Morphol Embryol, 2013, 54(4): 925.

[11]李亭葶, 李晖, 付凤莲, 等. 血管生成因子在肿瘤发生发展及转移中作用的研究进展[J]. 现代肿瘤医学, 2013, 21(5): 1125.

[12]李爽, 朱旭红. 肿瘤新生淋巴管生成与肿瘤淋巴转移[J]. 肿瘤防治研究, 2012, 39(11): 1388.

[13]Ciobanu M, Eremia I A, et al. Lymphatic microvessels density, VEGF-C, and VEGFR-3 expression in 25 cases of breast invasive lobular carcinoma[J]. Rom J Morphol Embryol, 2013, 54(4): 925.

收稿日期:2014-11-20

中图分类号:R 737.9

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)07-147-02DOI: 10.7619/jcmp.201507049