血生化指标对急性胰腺炎严重程度早期预测价值的研究

血生化指标对急性胰腺炎严重程度早期预测价值的研究

林梦娟*黄振鹏余保平#

武汉大学人民医院消化内科(430060)

*Email: mengjuanwhu@163.com

背景：急性胰腺炎(AP)发病率逐年上升，病死率却居高不下，早期识别有重度发展倾向的患者并予早期干预具有重要临床意义。目的：探讨临床常用AP相关血生化指标对其严重程度的早期预测价值。方法：收集2014年1月-2014年12月武汉大学人民医院收治的AP患者205例，其中轻度、中度和重度AP(SAP)分别为92例、72例和41例，同期92名健康体检者作为对照组。采集人口统计学资料、慢性病史、入院48 h内血生化指标、Ranson评分、BISAP评分以及其他临床资料，进行四组间比较。以ROC曲线评价各项指标对SAP的预测效能，以Logistic回归分析评价其与SAP的关联性。结果：Ranson评分、BISAP评分、D-二聚体、血钙、降钙素原(PCT)、CRP、超敏CRP(HS-CRP)、三酰甘油、血糖在四组间的差异有统计学意义(P<0.05)。血钙早期预测SAP的曲线下面积(AUC)为0.838，仅次于Ranson评分和BISAP评分，PCT和D-二聚体的准确性亦较高，但低于血钙，其他指标准确性均较低。Logistic回归分析显示，Ranson评分、PCT和HS-CRP与SAP的关联性最强(OR均>1 000)，血钙和D-二聚体OR值分别为0.013和19.479。结论：血钙、D-二聚体和PCT是较好的早期预测AP严重程度的血生化指标。

关键词胰腺炎；严重程度；生物学标记；钙；D-二聚体；降钙素原

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是由多种原因引起胰酶激活，继以胰腺局部炎症反应为主要特征，伴或不伴其他器官功能改变的疾病，为临床常见急腹症之一。临床上， 20%~30%的AP患者病程凶险，总体病死率为5%~10%[1]。AP发病率逐年上升，病死率却居高不下，如能早期识别有重度发展倾向的患者，并予及时、有效的早期干预，将可能改善患者预后，因此确定病情严重程度是AP临床管理的重要目标之一，具有重要临床意义。鉴于部分临床医师对能早期准确预测AP严重程度的指标认识不足，本研究拟对临床常用AP相关血生化指标对其严重程度的早期预测价值作一探讨。

对象与方法

一、研究对象

收集2014年1月-2014年12月武汉大学人民医院收治的AP患者205例，诊断和分级参照中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组制订的AP诊治指南[1]。排除标准：①非病情原因自动出院者；②肿瘤导致的AP；③慢性胰腺炎急性发作；④入院3 d内死亡或出院；⑤起病超过120 h。同期92名健康体检者作为对照组。

二、数据采集

采集研究对象的人口统计学资料、烟酒嗜好、慢性病史、院前时间、入院后生命体征和48 h内血生化指标、住院期间病情变化、住院天数、预后等信息，根据相关临床参数行Ranson评分和BISAP

评分。

三、统计学分析

结果

一、各组临床资料比较

205例入组AP患者中，轻度AP(MAP)、中度AP(MSAP)、重度AP(SAP)分别占44.9%(92例)、35.1%(72例)和20.0%(41例)；病因：胆源性41.5%(85例)，酒精性13.2%(27例)，高脂血症性29.8%(61例)，ERCP术后0.98%(2例)，其他(包括药物性、感染性、外伤性、Oddi括约肌功能紊乱、胰腺分 裂、特发性等)14.6%(30例)；平均院前时间1.88 d，平均住院时间11.70 d。不同严重程度AP组间入院48 h Ranson评分、入院24 h BISAP(bedside index for severity in acute pancreatitis)评分、住院时间差异有统计学意义(P<0.05)，各组间性别构成、年龄、烟酒嗜好、病因构成、院前时间无明显差异(P>0.05)。血生化指标中，血钙水平随病情加重而逐渐降低，D-二聚体、降钙素原(procalcitonin, PCT)、CRP和超敏CRP(HS-CRP)、三酰甘油(triacylglycerol, TG)、血糖随病情加重而逐渐升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。随着病情的加重，胸腔积液发生率亦逐渐升高(P<0.05)(表1)。

二、各项指标对SAP的预测效能

以ROC曲线评价Ranson评分、BISAP评分和各项血生化指标对SAP的预测效能，结果显示Ranson评分曲线下面积(AUC)最高(0.913)，最佳临界值为3.5分，相应敏感性和特异性分别为82.9%和89.0%；BISAP评分AUC为0.841，最佳临界值为1.5分，敏感性与Ranson评分相同，准确性和特异性低于Ranson评分；血钙、PCT和D-二聚体AUC均在0.830以上，准确性和敏感性低于BISAP评分，特异性高于BISAP评分；CRP、HS-CRP、血糖、TG准确性均较低(表2)。

三、各项血生化指标与住院时间的关系

AP患者的住院时间与病情严重程度密切相关，随病情加重而延长(P<0.05)(表1)。相关分析和回归分析显示，入院48 h内PCT、血钙和D-二聚体水平与住院时间之间存在线性相关关系，但由于住院时间的影响因素较多，相关系数(r)和决定系数(R2)均不高；HS-CRP的r和R2均大于CRP，表明较之CRP，HS-CRP与住院时间的线性相关关系更明显， 更能影响住院时间；血糖和TG水平与住院时间之间亦存在线性相关关系，以血糖为著，更能决定住院时间的长短(表3)。

表1　MAP、MSAP、SAP组和对照组临床资料比较

表2　各项指标对SAP的预测效能比较

表3　血生化指标与住院时间的相关和回归关系

四、各项指标与SAP的关联性

以ROC曲线所得最佳临界值为界限，将连续变量转换为二分类变量。以MAP为参照，采用单因素三分类Logistic回归分析评价各二分类变量与SAP的关联性，结果显示Ranson评分、PCT和HS-CRP的OR值均大于1 000，表明三者与SAP有极强的关联性，BISAP和D-二聚体的OR值分别为68.571和19.479，与SAP的关联性弱于前三项指标。血钙的OR值小于1，表明血钙>1.895 mmol/L者发生SAP的风险降低。TG、胸腔积液、CRP、血糖与SAP的关联性相对较弱(表4)。

表4　各项指标与SAP关联性的Logistic回归分析结果

讨论

本研究结果显示，不同严重程度的AP患者，其病因构成虽无明显差异，但血脂水平与SAP的发生之间仍存在一定的关联性，既往相关研究亦表明高脂血症性AP患者的重度倾向更为明显[2]，因此可以认为高脂血症是SAP的危险因素。此外，本研究发现血糖与SAP间亦有较明显的关联，且其水平与住院时间相关，因此高血糖亦为SAP的危险因素。

Ranson和BISAP评分系统预测SAP的准确性均较高，但Ranson评分在入院后48 h才能获得，且指标较多、评分繁琐，临床应用受到一定限制。BISAP评分系统是一种较新的准确、简便、快速(入院后24 h)预测AP严重程度的评分系统，本研究中BISAP评分预测SAP的AUC为0.841，准确性仅次于Ranson评分而高于任意一项血生化指标。Kim等[3]纳入50例AP患者的前瞻性研究显示，BISAP评分(≥2分)预测SAP的AUC为0.873，准确性为84%，优于血清PCT(准确性为76%)，与本研究结果一致。

本研究发现血钙降低早期预测SAP的准确性近似于BISAP评分(AUC 0.838对0.841)，优于PCT和D-二聚体，特异性则近似于Ranson评分(87.7%对89.0%)，且与住院时间呈显著负相关，与SAP发生间存在密切关联(OR=0.013)。据文献报道，AP患者低钙血症的产生除与脂肪坏死引起的“皂化反应”有关外，还与细胞内钙离子积聚、甲状旁腺-维生素D轴功能缺陷以及促炎细胞因子、PCT和钙离子螯合增加有关[4-5]。

AP早期胰腺局部炎症如未能得到及时、有效的控制，易进展为全身性炎症反应综合征(SIRS)，SIRS以机体稳态失衡为特征，出现进行性的全身性炎症反应以及凝血和纤溶系统功能障碍，凝血功能障碍可导致弥散性血管内凝血(DIC)，DIC是SIRS晚期的严重并发症，最终导致组织缺血和多器官功能障碍综合征(MODS)[6-7]。D-二聚体为常用的DIC早期诊断和监测指标[8]，既可反映凝血功能障碍，又能早期预测器官功能障碍。Salomone等[9]的研究显示，D-二聚体水平在AP发病初期即明显升高，3~6 d时达高峰，之后缓慢下降，整个研究过程中均处于高水平状态；有并发症者和重症患者的D-二聚体水平显著高于无并发症患者，提示其水平升高是AP向重度发展过程中的关键环节。Badhal等[10]的多因素Logistic回归分析显示，入院时D-二聚体≥400~800 ng/mL与高病死率相关(OR=11.2, AUC 0.70)，并可预测器官功能衰竭。吴红军等[11]认为，入院即刻单次D-二聚体水平即能较好地反映AP严重程度。Ke等[12]的研究则显示，入院3 d内D-二聚体预测MODS和继发感染的准确性较高，并与APACHEⅡ评分和CRP有良好的相关性。本研究同样发现D-二聚体早期预测SAP的准确性较高，与PCT相近(AUC 0.830对0.831)，且与住院时间显著相关，可作为SAP的早期预测指标。

脓毒症是AP进展为SAP的重要中间环节。AP发病初期即可出现SIRS，进而引起脓毒症，最终导致多器官功能衰竭，从而形成AP的第一个死亡高峰。PCT由肝脏细胞和外周血单核细胞合成，是一种较CRP更为快速、敏感的急性期反应蛋白，是目前早期诊断脓毒症准确性最高的指标之一，被广泛应用于预测AP患者是否发生细菌、真菌感染以及脓毒症，常用于胰腺坏死感染的早期预测。早期检测PCT，可早期发现、早期治疗脓毒症，从而减少器官功能衰竭的发生。健康人群PCT水平较低(<0.1 ng/mL)，PCT≥0.5 ng/mL即可诊断为脓毒症[13]。本研究结果显示，在血生化指标中，PCT(临界值0.484 ng/mL)预测SAP的准确性仅次于血钙(AUC 0.831对0.838)，与D-二聚体相近，并与住院时间显著相关，可用于预测患者的住院时间。其他研究[14-15]亦显示PCT可早期鉴别MAP与SAP。一项meta分析显示，如限定纳入高质量研究，PCT早期预测AP严重程度的敏感性和特异性分别为89%和82%，AUC为0.94[16]。Bezmarevic'等[17]的前瞻性研究显示，入院24 h内PCT对AP严重程度的预测价值高于CRP，类似于APACHEⅡ评分。

CRP是临床上AP患者最常用的血生化指标，发病72 h后CRP常用于预测胰腺坏死[1]。然而，研究显示MAP与SAP患者的入院时CRP并无明显差异[15]，入院24 h内CRP水平预测SAP的敏感性亦不高[17-18]。本研究结果显示，MSAP与SAP患者入院48 h内的CRP水平差异不显著，在各项血生化指标中，CRP预测SAP的AUC仅为0.699，准确性、敏感性、特异性均不高。HS-CRP早期预测SAP的准确性略高于CRP，但低于其他血生化指标。

综上所述，BISAP评分能准确、简便、快速地预测SAP，血生化指标中，血钙、D-二聚体和PCT对AP严重程度有较好的早期预测价值。此外，高血糖和高脂血症是SAP发生的重要危险因素。合理应用上述指标早期预测AP严重程度并尽早采取相应治疗措施，将有助于降低SAP病死率。

参考文献

1 中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组，中华胰腺病杂志编辑委员会，中华消化杂志编辑委员会. 中国急性胰腺炎诊治指南(2013年，上海)[J]. 胃肠病学, 2013, 18 (7): 428-433.

2 Deng LH, Xue P, Xia Q, et al. Effect of admission hypertriglyceridemia on the episodes of severe acute pancreatitis[J]. World J Gastroenterol, 2008, 14 (28): 4558-4561.

3 Kim BG, Noh MH, Ryu CH, et al. A comparison of the BISAP score and serum procalcitonin for predicting the severity of acute pancreatitis[J]. Korean J Intern Med, 2013, 28 (3): 322-329.

4 Lind L, Carlstedt F, Rastad J, et al. Hypocalcemia and parathyroid hormone secretion in critically ill patients[J]. Crit Care Med, 2000, 28 (1): 93-99.

5 Zaloga GP. Hypocalcemia in critically ill patients[J]. Crit Care Med, 1992, 20 (2): 251-262.

6 Mofidi R, Duff MD, Wigmore SJ, et al. Association between early systemic inflammatory response, severity of multiorgan dysfunction and death in acute pancreatitis[J]. Br J Surg, 2006, 93 (6): 738-744.

7 Levi M, de Jonge E, van der Poll T, et al. Disseminated intravascular coagulation[J]. Thromb Haemost, 1999, 82 (2): 695-705.

8 Wieding JU, Eisinger G, Köstering H. Diagnosis of disseminated intravascular coagulation: the value of soluble fibrin, D-dimers and fibrin(ogen) split products [Article in German][J]. Klin Wochenschr, 1989, 67 (15): 764-773.

9 Salomone T, Tosi P, Palareti G, et al. Coagulative disorders in human acute pancreatitis: role for the D-dimer[J]. Pancreas, 2003, 26 (2): 111-116.

10Badhal SS, Sharma S, Saraya A, et al. Prognostic significance of D-dimer, natural anticoagulants and routine coagulation parameters in acute pancreatitis[J]. Trop Gastroenterol, 2012, 33 (3): 193-199.

11吴红军，李荣霞，李毅，等. 重症急性胰腺炎血浆D-二聚体变化的临床研究[J]. 中华危重病急救医学, 2012, 24 (11): 658-661.

12Ke L, Ni HB, Tong ZH, et al. D-dimer as a marker of severity in patients with severe acute pancreatitis[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2012, 19 (3): 259-265.

13Meisner M. Update on procalcitonin measurements[J]. Ann Lab Med, 2014, 34 (4): 263-273.

14Müller CA, Uhl W, Printzen G, et al. Role of procalcitonin and granulocyte colony stimulating factor in the early prediction of infected necrosis in severe acute pancreatitis[J]. Gut, 2000, 46 (2): 233-238.

15Kylänpää-Bäck ML, Takala A, Kemppainen EA, et al. Procalcitonin, soluble interleukin-2 receptor, and soluble E-selectin in predicting the severity of acute pancreatitis[J]. Crit Care Med, 2001, 29 (1): 63-69.

16Purkayastha S, Chow A, Athanasiou T, et al. Does serum procalcitonin have a role in evaluating the severity of acute pancreatitis? A question revisited[J]. World J Surg, 2006, 30 (9): 1713-1721.

17Bezmarevic'M, Kostic'Z, Jovanovic'M, et al. Procalcitonin and BISAP score versus C-reactive protein and APACHE Ⅱ score in early assessment of severity and outcome of acute pancreatitis[J]. Vojnosanit Pregl, 2012, 69 (5): 425-431.

18韩良富，陆士奇. 乳酸脱氢酶、血肌酐和C-反应蛋白对急性重症胰腺炎早期预测价值[J]. 中国急救医学, 2011, 31 (12): 1058-1061.

(2015-03-19收稿；2015-04-12修回)

Serum Biochemical Markers for Early Prediction of Severity of Acute PancreatitisLINMengjuan,HUANGZhenpeng,YUBaoping.DepartmentofGastroenterology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan(430060)

Correspondence to: YU Baoping, Email: yubp62@163.com

Background: As the incidence of acute pancreatitis (AP) is increasing and the mortality remains high, early identification and early intervention of patients at risk of severe acute pancreatitis (SAP) is of great clinical significance. Aims: To investigate the value of commonly used AP-related serum biochemical markers for early prediction of severity of AP. Methods: Retrospective analysis was performed in 205 AP patients in Renmin Hospital of Wuhan University from Jan. 2014 to Dec. 2014, and 92 healthy subjects were served as controls. Patients with AP were divided into mild (n=92), moderately severe (n=72) and severe AP (n=41) groups. The demographic characteristics, history of chronic diseases, serum biochemical markers within 48 hours after admission, Ranson score, BISAP score and other related clinical data were collected and compared between the four groups. The diagnostic performance of these indices in predicting SAP was evaluated by ROC curve, and the correlation of these indices with SAP was assessed by Logistic regression analysis. Results: There were significant differences in Ranson score, BISAP score, D-dimer, blood calcium, procalcitonin (PCT), CRP, hypersensitive CRP (HS-CRP), triacylglycerol and blood glucose between the four groups (P<0.05). The area under curve (AUC) of blood calcium was 0.838 for early prediction of SAP, which was second to that of Ranson score and BISAP score. The accuracies of PCT and D-dimer were acceptable but inferior to blood calcium, while the accuracies of other indices were considerably low. Logistic regression analysis revealed that the odds ratio of risk for SAP of Ranson score, PCT and HS-CRP were all greater than 1 000, while that of blood calcium and D-dimer were 0.013 and 19.479, respectively. Conclusions: Of the AP-related serum biochemical markers, blood calcium, D-dimer and PCT are the preferred early predictors for severity of AP.

Key wordsPancreatitis;Severity;Biological Markers;Calcium;D-Dimer;Procalcitonin

通信作者#本文，Email: yubp62@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.08.007