贝伐单抗在妇科肿瘤中的应用及疗效预测因子研究进展

蒋余霞综述，令狐华审校

（重庆医科大学附属第一医院妇产科，重庆400016）

贝伐单抗在妇科肿瘤中的应用及疗效预测因子研究进展

蒋余霞综述，令狐华审校

（重庆医科大学附属第一医院妇产科，重庆400016）

抗体，单克隆； 抗肿瘤药； 生殖器肿瘤，女（雌）性； 预测； 综述； 贝伐单抗

自1971年Folkman[1]首次提出血管生成可能成为肿瘤治疗的潜在靶点以来，抗血管生成治疗得到了广泛研究，并应用于多种实体肿瘤的临床治疗。贝伐单抗（avastin®，genentech）是由美国罗氏公司研发的一种重组人抗血管内皮生长因子的单克隆抗体，是目前研究最多的抗血管生成药物之一。

贝伐单抗是第一个被证实能延缓肿瘤患者转移和疾病演进的抗血管生成治疗药物。本文通过对国外大型临床试验结果的分析，综述了目前贝伐单抗在妇科恶性肿瘤中的应用情况。此外，考虑到一部分患者对贝伐单抗治疗无反应或在治疗过程中逐渐产生耐药，本文讨论了关于贝伐单抗疗效预测因子的研究进展，以期筛选出能从贝伐单抗治疗中最大受益的患者。

1 贝伐单抗治疗肿瘤的机制

血管生成是多种内源性促血管形成因子与抑制因子相互协调作用的复杂过程。正常情况下二者处于平衡状态，被称为“血管生成开关”。在正常组织中“开关”是关闭的，而在肿瘤组织中这种“开关”打开，导致促血管生成因子的作用增强[2]。与正常组织不同，肿瘤组织的脉管系统具有结构紊乱、血供差、血管通透性高等特点，不仅降低了恶性肿瘤对细胞毒性化疗药物的反应性，还增加了肿瘤潜在的转移风险。因此，血管生成在肿瘤的形成、生长、播散、转移过程中具有重要作用。有研究表明，如果缺乏新生血管的形成，大多数实体肿瘤直径达

2 贝伐单抗在妇科肿瘤中的应用

2005年Mork等[6]首次报道了贝伐单抗对1例复发性、耐药性卵巢癌患者的治疗有效。此后，关于贝伐单抗单药或联合化疗治疗卵巢癌的研究相继出现。目前，贝伐单抗针对卵巢癌治疗主要有4个Ⅲ期前瞻性随机临床试验[7-10]。

妇科肿瘤组0218（thegynecologiconcologygroup-0218，GOG-0218）和国际卵巢肿瘤协作组7（the international collaboration on ovarian neoplasms 7，ICON7）研究了针对贝伐单抗在卵巢癌初始治疗中的应用。GOG-0218共纳入1 873例接受肿瘤细胞减灭术后的Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者，随机、双盲分为三组，每组均接受卡铂、紫杉醇（CP）方案静脉化疗6个疗程。对照组化疗同时给予安慰剂，并用安慰剂维持；贝伐单抗初期治疗组化疗同时使用贝伐单抗（15.0 mg/kg，3周），然后以安慰剂维持；贝伐单抗全程治疗组给予同期化疗与贝伐单抗治疗，并继续用贝伐单抗维持，总共22个周期。结果显示，对于晚期卵巢癌患者，在CP基础上使用10个疗程以上的贝伐单抗治疗可使中位无疾病进展生存期（median progressionfree survival，mPFS）延长约 4个月（对照组、贝伐单抗初期治疗组和甲伐单抗全程治疗组分别为10.3、11.2、14.1个月），但三组患者总体生存时间（overall survival，OS）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。贝伐单抗治疗后高血压发生率明显增加（对照组、贝伐单抗初期治疗组和贝伐单抗全程治疗组分别为7.2%、16.5%、22.9%），胃肠道穿孔发生率也有所升高。

ICON7是多中心、开放性随机对照试验。将纳入的1 528例高危早期或晚期上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌、输卵管癌术后患者分为两组，均给予6个疗程CP化疗，试验组化疗同时给予贝伐单抗（7.5 mg/kg，3周），并维持12个疗程或至疾病进展。在42个月的随访期内，对照组和试验组患者无疾病进展生存期（progression-free survival，PFS）分别为22.4、24.1个月。2013年研究结果显示，对照组和试验组中疾病进展高风险患者mPFS分别为10.5、15.9个月，中位总体生存时间（medianoverall survival，mOS）分别为30.3、39.7个月。表明贝伐单抗能延长卵巢癌患者PFS，而高危患者PFS和OS改善更加明显。

OCEANS和AURELIA研究针对的是复发性卵巢癌。OCEANS研究纳入了484例对铂类敏感的复发性上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者，随机分为两组，均给予吉西他滨、卡铂方案化疗6～10个周期，分别同期并维持使用贝伐单抗[15.0 mg/（kg·m2）]或安慰剂，直至疾病进展。结果显示，贝伐单抗组和安慰剂组患者mPFS分别为12.4、8.4个月，贝伐单抗明显提高了客观反应率（objective response rate，ORR），贝伐单抗组和安慰剂组分别为78.5%、57.4%；以及反应周期，贝伐单抗组和安慰剂组分别为10.4、7.4个月。但贝伐单抗组患者中3级及以上高血压（贝伐单抗组和安慰剂组分别为17.4%、＜1.0%）和蛋白尿（贝伐单抗组和安慰剂组分别为8.5%、＜1.0%）发生率更高。

AURELIA研究将纳入的361例铂类耐药的复发性上皮性卵巢癌患者分为两组，对照组仅给予化疗，试验组给予化疗联合贝伐单抗（15.0 mg/kg，3周）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。化疗方案由研究者根据患者之前使用的化疗药物选择，包括紫杉醇、拓扑替康或脂质体阿霉素。结果显示，对照组和试验组患者mPFS分别为3.4、6.7个月，ORR分别为12.6%、30.9%。对合并腹水亚组进行分析结果显示，对照组和试验组患者mPFS分别为2.5、5.6个月。应用贝伐单抗后高血压、蛋白尿及周围神经病变发生率增加。

基于GOG-0218和OCEANS研究结果，欧洲药品管理局批准贝伐单抗用于晚期卵巢癌的一线治疗及对铂类敏感复发性卵巢癌的治疗。美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer metwork，NCCN）和欧洲肿瘤内科学会指南均推荐化疗联合贝伐单抗作为卵巢癌的初始治疗方案。

贝伐单抗在宫颈癌治疗中的应用更成为其新的里程碑。GOG-227CⅡ期临床试验在顺铂、拓扑替康化疗基础上加用贝伐单抗，患者6个月内无疾病进展生存率为59.0%，ORR为35.0%，mPFS和mOS分别为7.1、13.2个月[11]。GOG-240将纳入的原发ⅣB期或复发性、持续性宫颈癌患者分为四组：A组给予紫杉醇、顺铂，B组给予紫杉醇、顺铂、贝伐单抗（15.0 mg/kg），C组给予紫杉醇、拓扑替康，D组给予紫杉醇、拓扑替康、贝伐单抗（15.0 mg/kg）静脉治疗，每3周1次，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。结果显示，与单纯化疗组（A、C组）比较，加用贝伐单抗组（B、D组）患者mOS延长近4个月（分别为13.3、17.0个月），mPFS分别为5.9、8.2个月，ORR分别为36.0%、48.0%。以紫杉醇、顺铂为基础化疗的A、B组，mOS分别为14.3、17.5个月；而以紫杉醇、拓扑替康为基础化疗的C、D组，mOS分别为12.7、16.2个月[12]。提示贝伐单抗联合化疗可有效改善晚期、复发或持续性宫颈癌患者OS、PFS及ORR。但联合贝伐单抗治疗后胃肠道瘘、泌尿道穿孔、2级以上高血压、中性粒细胞减少及血栓栓塞事件发生率明显增加，差异均有统计学意义（P＜0.05）。顺铂联合紫杉醇是目前的标准治疗方案，加用贝伐单抗后疗效更加明显。最新的NCCN指南推荐顺铂、紫杉醇、贝伐单抗作为复发或转移性宫颈癌患者的一线治疗方案。

3 贝伐单抗疗效预测因子的探索

虽然，贝伐单抗给肿瘤的临床治疗带来了新的希望，但仍有部分患者对贝伐单抗治疗无反应或在治疗过程中逐渐产生耐药性，使其总的临床获益大打折扣[13]；且这种靶向治疗价格昂贵，因此，找到有效的、能应用于临床的生物学标志物来筛选能从贝伐单抗治疗中最大获益患者具有重大意义。目前，针对贝伐单抗疗效预测的因子主要包括以下几种。

3.1 血浆标志物 Ⅲ期随机临床试验结果表明，在转移性乳腺癌和胃癌患者中采用酶联免疫吸附测定（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）VEGF-A基础水平高者接受贝伐单抗治疗后获得PFS或 OS的改善[14-15]。提示ELISA法测定VEGF-A短小异构体水平可能是一个有价值的预测因子。有学者提出，将VEGF-A的改变作为预测标志物，但目前的研究结果并不一致。一些研究发现，贝伐单抗治疗后当疾病进展时循环中碱性成纤维细胞生长因子、血小板源性生长因子-BB、VEGF-C及VEGF-D等VEGF配体[16-17]水平升高，提示促血管形成信号通路的选择性上调可能是贝伐单抗产生逃逸性耐药机制之一，测定循环中这些VEGF配体水平可能有助于识别产生耐药性的患者，但其有效性和经济适用性尚有待于进一步研究。

3.2 循环内皮细胞（circulating endothelial cells，CEC）

CEC是起源于骨髓循环内皮祖细胞（circulating endothelial progenitors，CEPs）的亚群，具有增殖潜能。VEGF-A介导的肿瘤血管形成在一定程度上与CEPs的动员有关。CEPs增加可反映肿瘤血管形成活跃，因此，其可能作为抗血管生成治疗的疗效预测因子[18]。但目前研究提示，CEC水平变化与贝伐单抗疗效似乎并不一致，可能与研究的肿瘤类型及选择的测定方法不同有关，此外，不同化疗方案可能对肿瘤脉管系统产生不同影响，并影响CEC和CEPs的变化，因此，尚需进行更多的大型研究证实。

3.3 肿瘤及其环境中的标志物 血管内皮细胞生长因子受体 1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1）基础水平低的转移性胰腺癌和肾癌患者在贝伐单抗治疗后OS得到改善[19]，Van Cutsem等[15]观察到，在共受体神经纤毛蛋白-1（neuronal cilia protein-1，NRP1）基础水平较低的胃癌患者中接受贝伐单抗治疗者获得OS越长；而且对转移性乳腺癌[18]和结直肠癌的研究也得到类似的结果。提示目前为止，NRP1低表达是最有希望的生物标志物之一。另外，最新证据显示，基质细胞在介导抗血管生成治疗反应的过程中具有重要作用，可能与贝伐单抗耐药调节有关。

3.4 影像学表现 动态增强磁共振成像（dynamic enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）能监测血管结构和功能改变，可能成为潜在的疗效预测因子。但DCE-MRI所测定的肿瘤血流改变是否能预测贝伐单抗联合化疗的疗效尚有待于进一步研究，且需要更多的多中心临床研究将DCE-MRI标准化，使其在更广范围内得到应用。

3.5 肿瘤基因突变及遗传易感性 肿瘤脉管系统对贝伐单抗治疗的反应可被视为受宿主DNA遗传变异性影响的宿主介导过程。Lambrechts等[20]评估了一些基因的单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism，SNPs）是否能预测贝伐单抗疗效发现，rs699947与rs1570360 SNPs的突变与VEGF-A的降表达相关。在转移性乳腺癌和结直肠癌[21]的临床试验中，上述 SNPs突变与贝伐单抗组患者OS的延长相关。rs499946是与 rs699947邻近的VEGF-A相关SNPs，一项meta分析纳入了5项关于rs499946的研究，结果显示了其潜在的有效性，而其他大多数基因的 SNPs的作用尚未被证实[22]。Lambrechts等[19]首次全面研究了VEGF通路中基因的SNPs发现，VEGFR1中4个基因的SNPs与贝伐单抗组患者PFS和OS的延长有关。此外，rs7993418等位基因突变载体可使VEGFR1的表达增加20.0%，并显示贝伐单抗治疗后较差的结局。这种联系在肾细胞癌、非小细胞肺癌及结直肠癌患者中得到验证。但除定位于VEGFR1的SNPs外，大多数个体SNPs的预测价值并不高，因此，SNPs是否能提供足够的信息协助筛选适用于贝伐单抗治疗的患者尚有待于进一步研究。

4 小 结

贝伐单抗对于卵巢癌，无论是作为一线治疗还是在复发时使用均表现出有效性，在化疗基础上加用贝伐单抗可明显改善患者预后。而对晚期和复发性宫颈癌，贝伐单抗疗效也值得肯定，但仍需更多的临床试验验证。与此同时，贝伐单抗带来的不良反应（如高血压、胃肠道穿孔、蛋白尿、动脉血栓形成等）需要引起足够的重视。由于应用贝伐单抗的医疗成本昂贵，找到能预测这种肿瘤靶向治疗效果的生物学标志物很有必要。循环中VEGF-A的短小异构体水平、肿瘤或血浆NRP1和VEGFR1的表达及VEGF-A或其受体的遗传变异体表现出一定的潜在有效性，但仍需更多的临床研究进一步证实，并需寻找不同类型（如血浆、DNA、肿瘤组织内等）更广泛的生物学标志物。单一的生物学标志物也许不足以可靠地预测贝伐单抗治疗肿瘤的疗效，应用先进的统计分析方法将多种标志物各自的效应整合到一起得到总体预测分数来分析可能具有更好的预测价值。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.11.020

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：1009-5519（2015）11-1655-04

蒋余霞（1989-），女，重庆垫江人，主要从事妇产科临床工作；E-mail：1721374181@qq.com。通讯作者：令狐华（Email：linghu_hua@126.com）。2～3 mm后会停止生长而进入休眠状态[3]。抗血管生成治疗旨在关闭“血管生成开关”，使促血管形成因子和抑制因子作用重新回到平衡状态[4-5]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种重要的血管形成因子，贝伐单抗通过与VEGF结合，阻止VEGF与其受体结合，抑制肿瘤血管内皮细胞的活化与增殖，使肿瘤细胞因缺血而停止生长，发挥抗肿瘤作用。

2015-01-21）