纳米金属有机框架载药系统的应用与展望

胡 月，王 锐，吕邵娃，李永吉（黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040）

纳米金属有机框架载药系统的应用与展望

胡 月，王 锐，吕邵娃，李永吉＊（黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040）

目的 综述纳米金属有机框架（NMOFs）作为纳米级载药系统在医药领域中的应用。方法 通过查阅文献对载药纳米金属有机框架的制备工艺、特点及其在医药学领域中的应用进行综述。结果 NMOFs具有高载药量等特点，作为潜在药物载体对生物制剂、西药的装载已有相关报道，在抗癌抗肿瘤方面颇具潜力。结论 未来应重点研究将传统中药进行装载并传递，并将药物和显影剂同步装载以达到治疗和诊断同时进行的目标。

纳米载药系统（NDDS）；纳米金属有机框架（NMOFs）；文献

金属有机骨架化合物（metal－organic frameworks，MOFs），是指过渡金属离子或金属簇与有机配体通过自组装过程形成的周期性无限网络结构的晶态材料［1］。多用于磁性、光学、生物成像等化学研究热点领域。近年来，医药工作者将此类材料的尺寸缩减至纳米级，并尝试将其应用在生物学领域的药物储藏、缓释、生物成像及气态信号分子的传输等方面。本文对纳米金属有机框架的特点及在医药学中的应用进行综述，为进一步的研究提供参考。

1 纳米金属有机框架的制备方法

1.1 再沉淀法 再沉淀法是指在室温下将两种溶液混合析出纳米粒子的一种制备方法，其纳米金属有机框架的形态与溶液的浓度密切相关［2］。Taylor－Pashow等用醋酸锌和一系列等摩尔的次二甲基吡咯低聚物，在浓度为8×10－4mol·L－1的四氢呋喃（THF）溶液中反应，得到了规则的球形NMOFs，当四氢呋喃溶液浓度改变时，NMOFs的大小亦随之发生变化：THF∶H2O＝2∶1时，NMOFs为规则的半球形；THF∶H2O＝1∶1时，得到的则是不规则的NMOFs小球［3］。

1.2 反相微乳液法 反相微乳液法是一种可以控制NMOFs的成核过程和生长动力学的合成方法，由表面活性剂稳定非极性有机相中的水滴而形成［2］。该方法已被广泛用于合成晶型Gd（BDC）1，5（H2O）2纳米棒等领域。Rieter等通过水在油中的微乳液方法，利用GdCl3和配体bis（methylammonium）benzene－1，4－dicarboxylate反应得到了纳米棒［4］。纳米棒的尺寸可通过调节微乳液的W 值（水与表面活性剂的摩尔比）来改变：当W＝10时可得到长度为1～2μm、直径100nm的纳米棒；当W降至5时可得到长度为100～125nm、直径40nm的纳米棒。

1.3 溶剂热法 溶剂热法是指通过常规加热或微波加热等方法合成NMOFs［2］。温度和加热速率是控制其成核和生长的2个因素。张箭等将硝酸铝和对苯二甲基加入到N，N－二甲基酰胺（DMF）溶剂中，室温下磁力搅拌使其完全溶解，再将混合溶剂移入100mL带有聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜，密封后放入220℃的烘箱内；3d后关闭烘箱，自然冷却至室温，得到白色浆状产物；将产物真空抽滤，并用DMF洗涤，50℃抽真空烘干18h，得到白色的长条形块状产物Al（OH）（O2C－C6H4－CO2）·（C3H7NO）［56］。透射电镜扫描结果：长在100nm以内，宽在20～40nm范围内，比表面积最高达1 667m2·g－1，略高于文献值1 590m2·g－1［6］。DMF溶剂热合成的优势在于产物孔道内填充的DMF分子在280℃处理6h即可得到NMOFs［6］。

Taylor－Pashow将等摩尔比的FeCl3和对苯二甲酸（BDC）加入到N，N－二甲基酰胺（DMF）溶剂中，150℃微波加热使其反应完全，离心，弃掉上清液，用DMF和乙醇洗涤固体表面未参与反应的原料，得到固体产物Fe3（μ3－O）Cl（H2O）（BDC）3，透射电镜扫描显示为平均直径200nm左右的八面体Fe3＋纳米粒子［3］。

1.4 模板合成法 模板合成就是将具有纳米结构、价廉易得、形状容易控制的物质（如分子筛、多孔阳极氧化铝等）作为模子，通过物理或化学的方法将相关材料沉积到模板的孔中或表面，而后移去模板，得到具有模板规范形貌与尺寸的纳米材料的过程［2］。主要优点表现在：可根据所需纳米材料的大小和形状设计模板，也可根据模板的空间限域作用和模板剂的调控作用对合成纳米材料的大小、结构、排列等进行控制［7］。Charles R.Martin将ZrOC1与双有机金属膦酸盐利用氧化铝膜作模板合成了棒状的NMOFs［8］。

2 纳米金属有机框架的特点

2.1 高比表面积 纳米金属有机框架普遍具有较大的比表面积，这为其作为药物的载体提供了可能性。Ferey结合了目标化学和计算机模拟方法，用硝酸铬分别与均苯三甲酸和对苯二甲酸反应，合成了MIL－100［Cr3F（H2O）3O（BTC）· nH2O］和MIL－101［Cr3F（H2O）2O（BDC）3·nH2O］，其中，MIL－101尤为突出，比表面积（BET）达到4 230m2·g－1，MIL－100比表面积是2 300m2·g－1［9］。Yaghi等通过使用混合有机桥键BTE与biphenyl－4，4′－dicarboxylate（BPDC）与Zn4O（CO2）6配位的策略制备具有超高比表面积及微孔－介孔笼状结构的新型有机金属骨架材料MOF－210，BET比表面积达到了6 240m2·g－1，是目前比表面积最大的MOF［10］。

2.2 结构的多样性和可调性 金属离子和有机配体的配位能力存在多样性，从而决定了NMOFs的结构多样性和可调性［1113］。不同金属离子的配位数不同，而且相同的金属离子有时在不同的配体环境中也会出现不同的配位数；有机配体更是多种多样，尤其是含有多个羧基的有机配体；羧基基团本身具有多种配位模式，而且配体中还有2个或2个以上的羧基，所以配位的方式很复杂。NMOFs的结构还受到很多因素的影响，选择不同的合成条件，也可能会获得不同结构的骨架。正是由于这些原因，得到了各种各样拓扑结构的NMOFs，如：立正方体形、砖壁形、金刚石形、石英形、梯状、格子形等结构。

2.3 高载药量 已报道的以纳米金属有机框架做载体的药物，均表现出较高的载药量。Ferey研究组用三价金属元素（Cr，Fe）同羧酸盐有机配体桥接发生反应生成纳米系列MIL－100及MIL－101，并研究对布洛芬的装载，显示MIL－100（Fe）及MIL－101（Fe）固载率分别是350mg·g－1和1 400mg·g－1，是同等条件下介孔硅材料（MCM－41）的4倍［9，14］。MIL－101（Cr）［Cr3F（H2O）2O（BDC）3·nH2O（n＝～25）］可以吸附138%量的布洛芬。Horcajada P证实了将白消安加载在刚性介孔材料MIL－100（Fe）中显示出异常高的载药量，可达到25.5%，是纳米颗粒（5%～6%）的5倍，是脂质体（0.4%）的60倍［15］。

2.4 缓释效果 Fere等用具有柔韧性的MIL－53［MIIIOH）·［O2CC6H4CO2］·H2O］（MIII＝Cr，Fe）对布洛芬进行释放实验，表明完全释放时间可长达21d，是传统的介孔硅材料（MCM－41）的10倍［9，16］。

3 纳米金属有机框架在医药学方面的应用

大多数框架材料（以Co、Ni、Cr为中心的MOFs）本身在生物医学和制药方面显示出相对较差的兼容性，也达不到全身治疗的目的［17］。因此，按比例缩小到纳米级别的NMOFs是针对性地为机体某个领域提供治疗药物的潜在的纳米载体。

3.1 装载非甾体类抗炎药物［18－21］尼美舒利（nimesulide，NIM），是选择性环氧化酶2（COX－2）抑制剂，对于食道癌、肝癌等肿瘤细胞具有抗增殖和诱导凋亡的作用。柯飞等通过传统的电加热方法合成了一种新型的磁性纳米空洞金属－有机骨架材料复合物Fe3O4／Cu3（BTC）2。将均苯三甲酸（H3BTC）加入到DMF和无水乙醇混合溶剂中，在磁力搅拌作用下加入一定量合成好的Fe3O4纳米棒，70℃回流一段时间，加入Cu（OAc）2·H2O水溶液，继续反应，离心，水洗，醇洗，产物在120℃下真空干燥10h，转入样品管保存。将尼美舒利完全溶解在三氯甲烷中，然后加入复合物Fe3O4／Cu3（BTC）2，磁力搅拌24h，结果证明，所制备出的磁性纳米孔洞的金属－有机骨架化合物Fe3O4／Cu3（BTC）2可以对非甾体类抗炎药物尼美舒利进行装载。实验数据显示，每克复合物能够装载0.29g尼美舒利，在模拟体温为37℃的生理盐水中，药物完全从载体中释放出来需要11d，证明了该材料对药物能起到很好的控制释放作用。因为具有磁响应性质又具有可调的孔道结构，这种磁性纳米复合物日后会为靶向载药、磁共振成像和磁分离等领域提供一个有效的平台。

3.2 装载抗病毒药物 核苷类似物在治疗病毒感染方面扮演着重要的角色。但是这类药物具有在生物介质中的稳定性差、生物利用度低和易出现耐药性等缺点，同时核苷的亲水性使得药物在膜上的渗透能力降低［22－23］。纳米载体（脂质体等）很好地解决了以上问题，但是依然有它们无法解决的难题（载药能力低和“突释”现象）［22］。Horcajada P.等通过适当优化反应条件（溶剂，添加剂，铁源，能源，浓度，温度和时间等），采用传统微波辅助溶剂热法制备出的具有不同成分和拓扑结构的纳米多孔铁（iii）羧化物（MIL－n）类型的纳米金属有机框架（NMOFs），对该类药物有较高的包载能力［15］。

3.2.1 抗巨细胞病毒药物 巨细胞病毒（CMV）是危害性最大的疱疹病毒之一，可引发急性视网膜炎、间质性肺炎、胃肠炎和脑炎等。西多福韦对CMV有高度的抑制活性；但是也存在着生物利用度差、有较严重的不可逆肾毒性等缺点［24］。Horcajada P.等成功将抗巨细胞病毒的西多福韦（CDV）成功装载在MIL－100－NH2纳米载体中，发现与在其他常用纳米载体中的1%载药量相比，42%的异常高的载药量是前所未有的［15］。

3.2.2 抗艾滋病毒药物 艾滋病因免疫系统受到破坏，逐渐成为许多伺机性疾病的攻击目标，促成多种临床症状，统称为综合征［25］。叠氮脱氧胸苷（AZT－TP）是获得美国FDA批准生产的抗艾滋病药品，与病毒的DNA聚合酶结合，中止DNA链的增长，从而阻抑病毒的复制［25］。因具有骨髓抑制作用，可引起意外感染、疾病痊愈延缓和牙龈出血等不良反应［25］。Horcajada P等将AZT－TP装载在MIL－100－NH2中，其固载率为41.9%［15］。浓度为200nmol·L－1的AZT或者是AZT－TP就可以抑制大约90%HIV病毒的复制。

3.3 装载抗癌药物

3.3.1 抗结肠癌药物 顺铂（Pt）可诱导和促进结肠癌细胞凋亡。Lin研究小组采用Fe3＋为金属中心，分别以H2BDC和氨改性的NH2－BDC为配体，利用微波快速合成的方法成功地合成了高比表面积铁的MIL－101，为了增加生物相容性，采用1，3，5，7－tetramethyl－4，4－difluoro－8－bromomethyl－4－bora－3a，4a－diaza－s－indaeene（Br－BODIPY），ethoxysueeinato－cisplatin（ESCP）和c，c，t－［PtCl2（NH3）2（O2CCH2CH2CO2H）］，对铁的MIL－101进行改性，之后在其外面用Na2SiO3为硅源包了一层SiO2的壳层，利用改性的共价键与荧光剂和抗癌剂键合，得到了很好的药物固载体和荧光体［3，12］。与相同浓度的顺铂对人结肠癌细胞HT－29具有相似的生物毒性。

3.3.2 抗乳腺癌药物 Maspoch等制备出了由Zn2＋和1，4－双（咪唑－1－甲基）苯合成的NMOFs，成功包裹阿霉素，体外实验显示，载入阿霉素的NMOFs与相同浓度的阿霉素具有相似的细胞毒性［26］。

4 结论与展望

与其他纳米载体相比，NMOFs的发展仍然处于起步阶段。例如：在生物医学成像和作为装载药物的载体方面的研究还是刚刚起步的。尽管如此，作为一个新的纳米载体平台，由于其具有合成条件温和、空间结构的多样性及多变性、较高的载药量、成像清晰等优势，NMOFs在生物医药领域已经显示出巨大潜力。未来我们能否有更加大胆创新的想法，将传统中药的单一成分或者是多组分被载入到NMOFs中，特别是对癌症及肿瘤有很好临床治疗效果的中药成分（如紫杉醇、斑蝥素等），同时还可以解决某些中药生物半衰期短、性质不稳定等问题；将造影剂和药物装载在NMOFs中，特别是在同一NMOFs平台上同时实现成像和治疗。

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Application and prospect of the nano metal－organic frameworks in medicine

HU Yue，WANG Rui，LÜShaowa，LI Yongji＊（Pharmacy of Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150040，China）

Objective To review the application of nano metal－organic frameworks（NMOFs）as a new type of nanoscale delivery systems in medicine.Method Literatures were reviewed for the characteristics and application in the field of medicine.Results NMOFs have the characteristics of high drug loading，and wide application in medical imaging.As a potential drug carrier of biological agents，the loading reports of chemical drugs are more than other kind drugs.Conclusion Future research should be focused on how to develope its application in traditional Chinese medicine（TCM）to solve the problem of low bioavailability.

nano drug delivery systems（NDDS）；NMOFs；literature

10.3969／j.issn.1004－2407.2015.02.037

R94

A

1004－2407（2015）02－0220－03

2014－10－10）

胡月，女，在读硕士研究生

＊通信作者：李永吉，男，教授，博士研究生导师

中国标准刊号：ISSN 1004－2407 CN 61－1108／R 邮发代号：国内52－106 国外BM6523 定价：6.00元