脑微出血与认知功能障碍研究进展

刘雯文 综述，刘进才 审校

（南华大学附属第一医院放射科，湖南衡阳421001）

脑微出血与认知功能障碍研究进展

刘雯文 综述，刘进才 审校

（南华大学附属第一医院放射科，湖南衡阳421001）

脑出血；认知障碍；阿尔茨海默病；磁共振成像；综述

脑微出血（CMBs）是微小的慢性脑出血，是由于脑内微血管破裂或渗漏所致的一种脑实质亚临床损害。近年来使用特定的磁共振成像序列，CMBs的检出率大大提高，即使健康的老年人也偶尔被检测到，使得CMBs为人所知并日益受到重视。CMBs的特定脑内分布被认为代表特定的潜在脑血管性病变，如果CMBs仅分布在深部脑区则来自于高血压性的动脉病，而分布在皮层-皮层下分界处的CMBs则与淀粉样脑血管病（CAA）有关。大量研究已经证实了CMBs作为脑小血管疾病标志物（CSVD）的价值。然而，脑微出血与认知功能障碍关系仍然知之甚少。本文就CMBs与认知功能障碍的最近研究作一综述。

1 CMBs的定义和流行性病学

病理组织学数据表明，CMBs是血液分解产物的微小沉积，特别是红细胞缓慢降解而成的含铁血黄素。铁血黄素是顺磁性物质，在MRI的磁场内CMBs的周围磁场显著宏观不均匀性，导致了MRI信号的快速衰减，称为磁敏感效应[1]。其是T2*-梯度回波序列（GRE）成像的基础，也引出了CMBs当前概念的界定。随着影像技术的发展，开发了更敏感地检测CMBs序列的方法，包括三维T2*-GRE和磁敏感成像（SWI）。此外，一些MRI参数的升级，如增加磁场强度，也有助于更灵敏地检测CMBs。有研究报道，7.0T-MRI检测的CMBs相比于常规的1.5T-MRI多2倍[2]。然而该类技术改进的缺点是增加了“放大效应”（在MRI上CMBs的体积比含铁血黄素沉积实际尺寸要大）和伪CMBs的频率，引起了人们对“过度检测”CMBs和其有限临床意义的关注。由于MRI参数的变化，造成对CMBs统一定义很困难。尽管如此，还是达成了对CMBs检测和解释的共识[3]。根据上述共识，CMBs被定义为MR GRE上有“放大效应”小的类圆形低信号灶，排除信号消失的小血管流空信号、气体、铁质沉积及钙化灶等非出血性因素。关于CMBs的大小，Greenberg等[4]在对CAA患者出血量的研究认为，5.7mm能作为最好的截止值来区分微出血和非微出血2种类型的出血。

根据MRI研究特点和选择的研究对象不同，CMBs发生率有较大变化，在脑出血（ICH）中发生率为47%～80%，在缺血性脑卒中发生率为18%～65%，在认知功能障碍/老年痴呆症发生率为17%～46%[5]。尽管如此，其也表明在不同患者人群中CMBs都是一种常见现象。而且，CMBs在一部分健康老年人中也可被检出。

2 CMBs的病理意义

CMBs的广泛性和重要性已得到普遍认可，但对其病理改变仍缺乏了解。Fisher等[6]对33例脑组织病理学研究后发现，CMBs发生在毛细血管小动脉水平，神经血管单元内的周细胞和巨噬细胞在CMBs的发生中起重要作用。微小动脉脂质透明样变性和中重度的淀粉样蛋白血管壁沉积是CMBs最主要的血管病理改变。而在老年性大脑中脑淀粉样变血管病（CAA）和高血压脑血管病（HV）是引起2种血管病理改变的相关病因[7]。CAA是由β-淀粉样蛋白在脑皮质和软脑膜血管壁上沉积引起的。Dierksen等[8]通过MRI及匹兹堡复合物（PIB）标记的正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）研究显示，在CMBs区域PIB的浓集明显增加，故CMBs好发于β-淀粉样蛋白沉积的区域，揭示局部大量的血管β-淀粉样蛋白沉积是CAA相关脑微出血发生的必要步骤。而长期高血压引起大脑微脉管系统纤维透明玻璃样变性，并且主要影响大脑深穿支动脉。由于CAA和HV对脑内血管影响的区域不同，与其关联的CMBs有类似分布：在CAA中，MBs主要分布于脑叶（皮质、皮质下区域、小脑），而在高血压中则主要分布于深层区域（深部白质、基底神经节、丘脑、脑干、小脑）。当CAA和高血压共存时，CMBs的分布则是混合型（脑叶和深层区域）。目前，基于人群的大样本研究大多支持脑叶/深部CMBs分别与CAA/HV之间有相关性。Vernooij等[7]研究报道，有严格脑叶分布型CMBs的健康老年人其载脂蛋白E-ε4（APOE-ε4）等位基因检测频率要明显高于不严格限于脑叶型CMbs。相比之下，严格深部型CMBs与血管危险因素相关，如腔隙性梗死和白质高信号（WMH），但与载脂蛋白E-ε4等位基因不相关。因此，CMBs的主要病变可能是微小血管周围的含铁血黄素沉积或吞噬有含铁血黄素的单核细胞聚集，同时还有细小动脉透明变性或淀粉样物质沉积。

3 脑微出血与认知功能障碍

以往认为，CMBs是一种亚临床损害，不会引起临床症状，因为有在健康的社区人群中的研究发现CMBs存在，故其没有临床意义。但是，近年来更多的发现在各类人群中存在CMBs都有不同程度的认知障碍。Werring等[9]对神经血管病专病门诊患者的研究中比较了有CMBs患者和无CMBs患者的具体认知功能，同时对临床和影像学方面已知可能影响认知功能的因素进行了严格的匹配。在执行功能方面，额叶执行功能下降发生率有CMBs组为60%，无CMBs组为30%。通过逻辑回归分析发现CMBs是唯一的影响执行功能障碍独立预测因素。而在执行功能障碍的个体中，CMBs主要分布于额叶和基底神经节，该区域正是经典神经解剖学认为掌管执行功能的区域。结果表明，CMBs可能对认知功能产生负面影响，并独立于其他并发血管病变因素，同时CMBs解剖分布和认知领域影响有相关性。后来通过不同的研究人群的不同CMBs类型已经证实和扩展该研究结果。Qiu等[10]研究表明，CMBs的存在，尤其是多个CMBs，与糟糕的处理速度和执行功能障碍相关联，而且在深部CMBs受试者中表现得更加明显。虽然证实深部型CMBs与皮层下的认知缺陷具有相关性，但是Poels等[11]研究则强调脑叶型CMBs对广泛的认知领域有负面影响。在对3979例参与者研究中发现，重度CMBs（至少5个）患者在对除记忆力外的其他认知领域表现均较差。邢立红等[12]研究发现，CSVD非痴呆患者CMBs的数量与认知功能障碍相关，说明CMBs可能是造成痴呆的原因或病理结果，可作为早期诊断认知功能障碍的生物学标志。肖桂荣等[13]用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评估CMBs患者的认知功能发现，CMBs引起认知功能损害不仅与CMBs数量有相关性，与CMBs的部位也有关系，不同部位CMBs认知功能损害也不同。皮质-皮质下CMBs与MoCA总分、视空间执行能力、注意力、语言、记忆力评分呈负相关；基底核和丘脑CMBs与MoCA总分、语言评分呈负相关；脑干和幕下CMBs与MoCA总分、视空间执行能力评分呈负相关。总之，现有文献均证实CMBs是认知功能损害的独立影响因素，其解剖形态分布可能与特定的认知领域具有一定的关联。CMBs造成认知功能损害的机制不明，可能与以下因素有关：（1）CMBs对邻近脑组织直接损害，使皮质-皮质或皮质-皮质下重要的连接通路受损[14]。采用弥散张量成像对CMBs患者的研究发现白质纤维束超微结构受损害。Akoudad等[15]研究显示，脑白质完整性受损越明显，CMBs数量越多。（2）CMBs可能诱导邻近脑组织功能紊乱，干扰神经元的生物电活动。（3）CMBs可能对相关脑网络产生影响[16]。包括背外侧前额叶、顶内沟、顶下小叶、楔前叶、背侧额叶和中扣带等区域，其主要参与执行控制过程。（4）CMBs可导致局灶性低灌注或缺血性改变。

4 CMBs与阿尔茨海默病（AD）

CMBs对AD有非常重要的影响。CMBs除了影响AD病理生理，还影响疾病的进展和对免疫治疗剂应答。CMBs在AD患者中的发生率为16%～32%，尽管变化范围较大，CMBs在AD患者总患病率始终比无痴呆老年人要高[17]。大多数AD患者（92%）CMBs分布于脑叶，其与CAA的CMBs分布相似。因此可以从概念上可行性地指出脑叶CMBs是AD伴随CAA的可能标记物。近期有研究对AD患者的脑进行离体MR扫描发现，β淀粉样物质沉积在脑微出血的责任血管壁内[18]。早期的研究未能证明CMBs对AD患者认知功能产生任何影响。其主要限制是使用简易精神状态检查量表（MMSE）作为主要认知结果。而MMSE可能不能反映出轻微或某些局部认知功能损害。Pettersen等[17]虽然使用特定的神经心理学评估也没有发现CMBs与认知功能障碍相关。分析发现轻度CMBs可能限制了此研究。而Goos等[19]通过比较AD患者中严重CMBs组（CMBs≥8个）与无CMBs组发现，CMBs组中表现更严重的认知功能障碍、脑萎缩和WMH程度，CMBs数量与认知功能损害呈负相关，且CMBs数量与AD的临床表现和生化指标密切相关，由此推测CMBs可能参与AD的病理过程。Heringa等[16]研究发现，早期AD且有多个CMBs患者其脑网络受到损害，推测其可能是影响其认知的原因。最近有研究评价，CMBs预测从轻度认知障碍进展老年痴呆症的价值，Nagasawa等[20]发现，AD患者存在多个脑叶CMBs，其进展为痴呆的速度更快，Kirsch等[21]研究发现，在SWI序列检测到CMBs患者，随访5年后发现其认知功能减退。虽然文献数据非常有限，可以认为，脑叶CMBs可以预测进展成AD型痴呆，而深部CMBs可以预测进展成血管性痴呆。

CMBs可能对目前AD免疫疗法有一定影响。免疫治疗AD患者早期试验发现一些病例出现严重的脑膜炎性反应。病理研究相关病例认为无论是在组织斑块还是在血管内，炎性反应都被免疫剂和靶向β-淀粉样蛋白触发[22]。因此，晚期CAA已经被认为是AD免疫治疗中发展呈不良脑部炎症的潜在危险因素。在AD患者中脑叶CMBs被认为是晚期CAA的标记，所以AD伴发脑叶CMBs（尤其是那些多个CMBs）目前被排除在免疫治疗之外，以确保免疫治疗的安全性[23]。

5 小结与展望

CMBs是进行脑小血管疾病诊断和预后信息的CSVD标志物。一些痴呆、AD和正常个体的研究中显示，CMBs与认知的联系。及早发现CMBs，对认知功能障碍、AD等的发生发展有预测价值。虽然在过去的十几年中，关于CMBs的病理生理和临床意义知识有了大幅增加，然而，CMBs在不同的患者群对认知功能的影响仍不清楚，潜在的机制也仅是推测性的。在不久的将来，用更敏感的MRI技术检测CMBs，并且其连同其他成像标记物（包括基于PET的淀粉样蛋白成像）和血液生化标志物可能提供一个有用的工具用以阐明CMBs对认识功能影响的机制并指导临床治疗决策。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.05.026

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:1009-5519（2015）05-0710-03

2014-12-08）

刘雯文（1989-），女，湖南岳阳人，硕士研究生，主要从事神经影像学研究；E-mall：liaohuazhi1986@126.com。