SIRT1的功能及其在胃癌中的表达研究进展

严思佳综述，艾小红，贺修胜审校

（南华大学附属第一医院，湖南衡阳421001）

SIRT1的功能及其在胃癌中的表达研究进展

严思佳综述，艾小红，贺修胜审校

（南华大学附属第一医院，湖南衡阳421001）

胃肿瘤/病理学； 基因； 预后； 乙酰化作用； 综述

Sirtuin家族是酵母染色质沉默信号调节因子 2（silent information regulator 1，SIRT2）的同源物，已发现其可延长酵母生命周期[1]。Sirtuin家族是由 SIRT1~ SIRT7共7个成员组成，这些成员都有特定亚细胞定位[2]。SIRT1是Sirtuin家族中最有特点的一个，其他与衰老、代谢、能量限制，基因转录沉默、肿瘤的形成等有关，并通过对多种非组蛋白及组蛋白赖氨酸残基进行去乙酰化修饰来调节基因表达。SIRT1属于烟酰胺（NAD+）依赖的Ⅲ类组蛋白去乙酰酶Sirtuin家族，SIRT1的去乙酰酶目标不仅限于组蛋白[3]，还作用于多种蛋白、肿瘤因子[4]。SIRT1引起组蛋白去乙酰化和甲基化，促进CpG岛的甲基化，抑制转录，肿瘤抑制蛋白的去乙酰化。SIRT1通过阻止肿瘤细胞的衰老和凋亡，促进肿瘤细胞的生长和再生，在肿瘤的发生发展及耐药过程中起到了重要作用。

1 SIRT1 的结构和特征

人类的SIRT1编码基因位于染色体10q22.1，基因长度为33000 bp，编码的蛋白质相对分子质量为120000。SIRT1蛋白分布在细胞核中，由500个氨基酸残基组成，第363位的组氨酸是其去乙酰酶化的必需基团[5]。烟酰胺、sirtinol、cambinol是SIRT1的抑制剂，白黎芦醇、櫆皮素是其启动剂。

2 SIRT1 生理功能

2.1 SIRT1作用于脱乙酰基和甲基化修饰调控组蛋白 SIRT1对相关组蛋白有脱乙酰基作用，这些蛋白包括H1组蛋白26位点赖氨酸（H1K26Ac），H3组蛋白9位点赖氨酸（H3K9Ac）和H4组蛋白16位点赖氨酸（H4-K16Ac）[6]。SIRT1对组蛋白的脱乙酰基作用与其促进甲基组蛋白甲基化有密切关系。促进组蛋白甲基转移酶SUV39H1的催化结构域去乙酰化后增加其酶活性，导致H3K9三甲基化水平增加[7]。此外，SIRT1和PCR4复合体的组蛋白甲基转移酶EZH2结合，间接调控H3K27和H1K26的甲基化[8]。

2.2 SIRT1通过非组蛋白的脱乙酰基来调控肿瘤细胞 SIRT1调控非组蛋白脱乙酰基的目标基因分为以下三组：（1）转录因子：p53、E2F1、HIC1、FOXO、BCL6、Rb、TAF68、PGC18、PGC1a、p73、雄激素受体、NF-κB、HDAC4等[9-10]；（2）DNA修复蛋白：Ku70、Mre11-Rad50-Nbs1（MRN）；（3）信号因子：内皮一氧化氮合成酶与Smad7。通过直接结合和脱乙酰基p53、FOXO1、FOXO3、E2F1、BCL6、TAFi68，SIRT1抑制p53、FOXO1、FOXO3、E2F1和RNA聚合酶。SIRR1的抑制剂cambinol作用于BCL6表达的Brukitt淋巴瘤细胞能够导致细胞凋亡，这一凋亡过程被认为与BCL6与p53的超乙酰化相关。

2.3 SIRT1与DNA修复 SIRT1在DNA修复和维持基因组的稳定性中发挥重要作用，具体来说，SIRT1-/-胚胎比野生型胚胎显示更多的染色体畸变和受损的DNA修复[11]。SIRT1在双链断裂与Sir2p组蛋白修复酶相似，诱导断裂处的表观遗传学改变引起染色质的重饰[12]。

与DNA修复直接密切联系的是Ku70，其在双链断裂时通过非同源性末端结（nonhomologous end joining，NHEJ）对DNA修复[13]。Ku70主要位于细胞核，然而参与DNA修复的小片段位于胞质，这些小片段主要是对细胞凋亡的监控。启动DNA修复，Ku70对多种赖氨酸乙酰化，引起Ku70的Bax蛋白分离，Bax蛋白从胞质移位到线粒体外膜，促进凋亡启动。SIRT1对Ku70去乙酰化，阻止Bax蛋白移位到线粒体，抑制凋亡过程的启动，诱导依赖Ku70的DNA修复[14]。

SIRT1也参与单链DNA的损伤修复，通过核苷酸切除修复（nucleotide excision repair，NER）途径修复紫外线损伤的DNA。紫外辐射刺激着色性干皮病组蛋白（xerodermapigmentosum group A，XPA），核苷酸切除修复的核心蛋白。XPA与SIRT1结合，引起减少XPA乙酰化水平这是NER通路发挥最佳功能的通路[15]。

2.4 SIRT1抑制细胞衰老、分化、凋亡，促进细胞生长、血管生成、血管舒张 SIRT1高表达来调控组蛋白的去乙酰化、组蛋白甲基化、启动子甲基化、抑制肿瘤转录抑制因子，如p53、FOXO、E2F1、Rb、BCL6、Ku70、Smad7，抑制细胞凋亡。但SIRT1并不总是抗凋亡。NF-κB在管理衰老、增殖和炎症的基因表达中起到关键作用，SIRT1对NF-κB去乙酰化，调制DNA的结合和转录活动[16]。SIRT1通过对FOXO1的去乙酰化，阻碍内皮细胞的衰老、促进内皮细胞的生长、血管芽出、血管分支形成和血管形成[17]。

3 SIRT1 在肿瘤形成过程的相关性

SIRT1在肿瘤形成过程具有双面性。SIRT1作为肿瘤抑制因子，通过抑制炎性反应和多级致癌因素。相反地，SIRT1也能刺激肿瘤多种生长机制，如阻遏肿瘤抑制因子的启动、启动癌基因蛋白类和发展有利于肿瘤生存的微环境[18]。研究发现，使用SIRT1的抑制剂能增加FOXO1的去乙酰化和启动基因的转录。SIRT1通过遏制FOXO1的启动，在前列腺癌症发生发展中高表达[19]。SIRT1在卵巢浆液性腺癌的高表达与卵巢癌的分化、转移和侵袭有密切关系[20]。SIRT1在子宫内膜癌中高表达与肿瘤的发生发展及恶性程度呈正相关，其主要通过SIRT1对抑癌基因p53去乙酰化，使细胞绕过p53介导的凋亡而继续存活[21]。在胃癌、肝细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌中，SIRT1也是比正常组织的表达高[22-27]，有研究发现SIRT1在人类皮肤肿瘤中呈现低表达[28]。

4 SIRT1 在胃癌中的表达及意义

诸多研究表明，SIRT1高水平往往与胃癌TNM分期、淋巴结转移、侵袭及其增殖状态相关，并最终与患者预后相关。研究证实，在胃癌中SIRT1的高表达与淋巴结转移和TNM分期有密切关系。SIRT1阳性组标本的生存率较阴性组低。Ki-67在SIRT1阳性组表达高于在阴性组[26]。在胃癌中DBC1和SIRT1呈负相关，二者在胃癌进展过程和预后指标中有关[24]。众所周知，DBC1抑制SIRT1通过直接的蛋白质与蛋白质相互作用，从而促进p53介导细胞凋亡[29]。DBC1直接结合到催化结构域和抑制SIRT1的脱乙酰酶活性，然后提高p53的高度乙酰化，从而抑制凋亡[30]。张波等[31]发现，SIRT1和P55IK在胃癌细胞里明显高表达，与其TNM分期和淋巴结转移有关，二者在胃癌组织存在共表达，且表达强度呈正相关性。

5 SIRT1 与EM T在胃癌中的表达及意义

上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transitions，EMT）是上皮细胞向间质细胞转化的一种生理病理现象，参与许多病理过程。EMT在胃癌的发生发展及侵袭与转移中扮演着重要角色。

最新研究证明，SIRT1调节EMT在肿瘤中的转化作用，如人乳腺表皮细胞中，EMT诱导肿瘤生长因子产生，同时SIRT1是高表达的[32]。相反的，SIRT减少ZEB1的表达，ZEB1是EMT诱导的转录因子，然而在EMT的发生进程中E-钙黏蛋白表达下调。E-钙黏蛋白水平降低可以引起细胞黏附力的下降、细胞侵袭力增强、肿瘤细胞转移[32-33]。SITR1在EMT相关的信号转导中起到重要作用。SIRT1的低表达能增加细胞和细胞间的黏附力，减少肿瘤细胞的侵袭力。此外，异位表达SIRT1增强小鼠胚胎成纤维细胞的SIRT1的迁移，预示SIRT1可促进细胞迁移。EMT与SIRT1联合作用在胃癌中促进肿瘤的侵袭、淋巴结转移、预后诊断，有效的治疗靶点需进一步求证。

6 展 望

SIRT1、NAD+依赖的组蛋白脱乙酰酶在很多生理病理过程中起到重要作用。已证实，SIRT1通过对多种蛋白的脱乙酰作用与凋亡、DNA修复和代谢。SIRT1也参与肿瘤发生发展进程，但是对于SIRT1在肿瘤进程中是起抑制还是促进作用仍有争议。SIRT抑制炎性反应和促癌转录因子的活性。此外，SIRT1有助于保护基因稳定。SIRT1在前列腺癌、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌和结直肠癌中是高表达，在膀胱癌、恶性胶质癌中是低表达。SIRT1在胃癌中高表达，通过许多肿瘤因子来调控胃癌的发生发展和预后。EMT在肿瘤的转移、侵袭中起到重要作用。SIRT1与EMT的关系在前列腺、乳腺癌中已证实有正相关，而二者对胃癌的关系仍需进一步证实。SIRT1与EMT是评价胃癌的预后和筛选高危转移患者的指标，并可以作为有效的治疗靶点。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.09.018

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1009-5519（2015）09-1329-03

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严思佳（1989-），女，湖南永州人，硕士研究生，主要从事肿瘤内科临床研究；E-mail：981284924@qq.com。

艾小红（E-mail：1163504926@qq.com）。