铁超负荷与肾间质纤维化的关系

艾 维，杨云华，阮颖新，赵连玉，焦军东



·论著·

铁超负荷与肾间质纤维化的关系

艾 维，杨云华，阮颖新，赵连玉，焦军东

目的 探讨铁超负荷与肾间质纤维化(RIF)的关系。方法 2012年2月—2013年1月，选取同批清洁级健康Wister雄性大鼠84只，按体质量分层后随机分为假手术组、模型组、模型+右旋糖酐铁组(右旋糖酐铁500 mg/kg)、模型+右旋糖酐铁+去铁敏组(右旋糖酐铁500 mg/kg+去铁敏150 mg·kg-1·d-1)、模型+右旋糖酐铁+N-乙酰半胱氨酸(NAC)组(右旋糖酐铁500 mg/kg+NAC 50 mg·kg-1·d-1)、模型+右旋糖酐铁+维生素E组(右旋糖酐铁500 mg/kg+维生素E 50 mg·kg-1·d-1)，每组14只；根据术后观察时间的不同，将每组大鼠采用简单随机抽样法进行均分并分别于术后7 d及术后10 d进行观察。除假手术组外，其余5组均采用单侧输尿管结扎模型。术后第7、10天分别取大鼠左侧肾脏组织制成切片，进行苏木素-伊红(HE)染色、马松染色(Masson染色)及普鲁士兰染色于光镜下观察，比较各组RIF程度和阳性细胞数。结果 HE染色：模型组第7天肾间质有少量炎性细胞，肾小管上皮细胞变矮、肿胀、细胞核变长，出现颗粒和空泡变性；第10天肾间质炎性细胞浸润、充血，肾小管扩张，肾小管上皮细胞萎缩、坏死、部分脱失，基底膜出现断裂、溃解，肾间质出现轻度增宽，肾小球无明显病变。模型+右旋糖酐铁组病变较模型组明显，模型+右旋糖酐铁+去铁敏组、模型+右旋糖酐铁+NAC组、模型+右旋糖酐铁+维生素E组病变较模型组轻，假手术组未见明显变化。Masson染色：第7天模型组肾间质仅有少量胶原纤维,模型+右旋糖酐铁组可见大量胶原纤维增生；第10天模型组可见少量胶原纤维，模型+右旋糖酐铁组可见明显胶原纤维增生、肾间质增宽，扩张的肾小管基底膜旁胶原纤维增生，肾小球周围可见明显胶原纤维，肾小球中无胶原纤维增生，假手术组肾小管及肾间质无明显改变。6组大鼠第7天及第10天RIF程度比较，差异有统计学意义(P<0.05)；模型+右旋糖酐铁组RIF程度重于模型组，模型+右旋糖酐铁+去铁敏组、模型+右旋糖酐铁+NAC组、模型+右旋糖酐铁+维生素E组RIF程度轻于模型+右旋糖酐铁组(P<0.05)；各组第10天RIF程度重于第7天(P<0.05)。普鲁士兰染色：第7天模型+右旋糖酐铁组肾小管及肾间质内可见较多蓝色颗粒，模型+右旋糖酐铁+维生素E组肾小管及肾间质可见少量蓝色颗粒，其余组未见蓝色颗粒；第10天各组均未见蓝色颗粒。第7天模型+右旋糖酐铁组阳性细胞数高于模型+右旋糖酐铁+维生素E组(t=5.85,P=0.000 1)。结论 右旋糖酐铁会加重RIF，但去铁敏和抗氧化剂(NAC和维生素E)可减轻由于铁超负荷导致的RIF；铁超负荷加重RIF可能与其氧化应激的过程有关。

铁超负荷；肾间质纤维化；氧化性应激 ；抗氧化剂

艾维，杨云华，阮颖新，等.铁超负荷与肾间质纤维化的关系[J].中国全科医学，2015，18(21)：2520-2525.[www.chinagp.net]

Ai W,Yang YH,Ruan YX,et al.Relationship between iron overload and renal interstitial fibrosis[J].Chinese General Practice，2015，18(21)：2520-2525.

肾间质纤维化(renal interstitial fibrosis，RIF)是各种肾脏疾病进展至终末期肾病的共同途径和主要病理基础，因此对于防治终末期肾衰竭，早期防治RIF有重要意义[1]。临床上，铁剂是治疗慢性肾衰竭的重要部分，血浆中存在具有催化活性的游离铁时，其可能通过Fenton反应产生活性氧(ROS)，而其中的ROS族是纤维化的重要促进因素[2]，从而加重慢性肾衰竭。因此，本研究拟通过分析铁超负荷与RIF间的关系，以对临床合理应用铁剂提供参考。

1 材料与方法

1.1 实验动物 2012年2月—2013年1月，选取同批清洁级健康Wister雄性大鼠84只，3月龄，体质量160～200 g，购自哈尔滨医科大学动物研究所(许可证号：黑动字第80050/009)。

1.2 试剂 注射用右旋糖酐铁、去铁敏、N-乙酰半胱氨酸(NAC)及口服维生素E由Sigma公司提供；盐酸、亚铁氰化钾、苏木素-伊红(HE)、丽春红、冰醋酸及苯胺蓝等病理染色试剂、戊巴比妥钠和甲醛由哈尔滨化工试剂厂提供。

1.3 实验方法

1.3.1 分组及手术方法 大鼠饲养在自然昼夜光线下相对湿度为60%～70%的哈尔滨医科大学动物室，保持空气流通。实验期间动物自由饮水、进食标准颗粒饲料(其中粗蛋白质含量为19.4%)，适应性喂养3 d。将大鼠按体质量分层后随机分为假手术组、模型组、模型+右旋糖酐铁组、模型+右旋糖酐铁+去铁敏组、模型+右旋糖酐铁+NAC组、模型+右旋糖酐铁+维生素E组，每组14只；根据术后观察时间的不同，将每组大鼠采用简单随机抽样法进行均分并分别于术后7 d及术后10 d进行观察。除假手术组外，其余5组均采用单侧输尿管结扎模型(unilateral ureteral obstruction model，UUO)[3]，将5组大鼠左侧输尿管结扎，按30 mg/kg使用1%戊巴比妥钠麻醉大鼠；麻醉大鼠后，在无菌条件下，取长约3 cm的腹部切口；将皮肤各层腹肌及腹膜依次剪开，拉开皮肤、肌肉，找到两侧输尿管并进行分离，在位于左肾下极下1 cm处，采用4号丝线对左侧输尿管进行双重结扎，在两条结扎线间，将输尿管剪断，然后用0.9%氯化钠溶液及庆大霉素注射液进行腹腔灌洗，之后将腹膜、肌肉和皮肤依次剪断缝合。假手术组只切开腹部后缝合切口。

1.3.2 给药方法 除假手术组及模型组外，其余各组在术后即刻一次性腹腔注射500 mg/kg右旋糖酐铁[4]，模型+右旋糖酐铁+去铁敏组、模型+右旋糖酐铁+NAC组于术前1 d分别腹腔注射150 mg·kg-1·d-1去铁敏[4]和50 mg·kg-1·d-1NAC[5]，模型+右旋糖酐铁+维生素E组于术前1 d以灌胃给药的方式给予50 mg·kg-1·d-1维生素E[6]。

1.3.3 取材方法 术后第7、10天分别取大鼠左侧肾脏组织：以1%戊巴比妥钠麻醉大鼠后，依次切开皮肤、腹肌、腹膜，使用0.9%氯化钠溶液灌洗腹腔，切取肾脏组织后迅速去除包膜，正中纵向剖开为两半，一半迅速放入10%中性甲醛溶液中浸泡24 h，后放置4 ℃冰箱保存；另一部分迅速放入-80 ℃冰箱保存。将肾脏组织进行浸蜡和包埋制成蜡块，切片后，进行HE染色、马松染色(Masson染色)及普鲁士兰染色以备光镜下观察。

1.3.4 观察指标

1.3.4.1 大体观察 与假手术组比较其余各组大鼠肾脏大小、颜色、肾盂及肾盏的变化，皮质、髓质界限。

1.3.4.2 病理检查 (1)HE染色：每张切片随机取6个光镜视野观察第7天和第10天肾小管上皮细胞、肾间质、肾小管形态变化以及细胞浸润情况。(2)Masson染色[7]：第7天和第10天于高倍镜(×400)下不含肾小球区随机选取6个不重叠光镜视野观察RIF面积和同视野肾小管间质总面积，计算RIF程度=(RIF面积/同视野肾小管间质总面积)×100%。(3)普鲁士兰染色[8]：第7天和第10天镜下观察细胞，阳性细胞含铁血黄素呈蓝色,细胞核呈红色；根据阳性细胞分布情况,每张切片拍摄6个高倍镜(×400)阳性视野，计算每个视野阳性细胞数。

2 结果

2.1 大体观察 与假手术组比较，模型组左侧肾脏轻度肿大，颜色变浅；模型+右旋糖酐铁组、模型+右旋糖酐铁+去铁敏组、模型+右旋糖酐铁+NAC组、模型+右旋糖酐铁+维生素E组左侧肾脏明显肿大。纵向剖开肾脏后见肾盂、肾盏明显扩张，充满混浊褐色尿液，肾乳头变平乃至消失，皮质、髓质界限模糊，肾实质明显变薄。

2.2 HE染色 光镜下可见模型组第7天肾间质有少量炎性细胞，肾小管上皮细胞变矮、肿胀、细胞核变长，出现颗粒和空泡变性。模型组第10天肾间质炎性细胞浸润、充血，肾小管扩张，肾小管上皮细胞萎缩、坏死、部分脱失，基底膜出现断裂、溃解，肾间质出现轻度增宽，肾小球无明显病变；模型+右旋糖酐铁组病变较模型组明显，模型+右旋糖酐铁+去铁敏组、模型+右旋糖酐铁+NAC组、模型+右旋糖酐铁+维生素E组病变较模型组轻，假手术组未见明显变化(见图1)。

注：A为假手术组，B为模型组，C为模型+右旋糖酐铁组，D为模型+右旋糖酐铁+去铁敏组，E为模型+右旋糖酐铁+NAC组，F为模型+右旋糖酐铁+维生素E组

图1 第10天各组肾组织HE染色光镜下结果(×400)

Figure 1 Kidney tissue lesions of HE staining in the tenth day in each group

2.3 Masson染色 光镜下第7天模型组可见肾间质仅有少量胶原纤维,模型+右旋糖酐铁组可见大量胶原纤维增生(见图2)。第10天模型组可见少量胶原纤维，模型+右旋糖酐铁组可见明显胶原纤维增生、肾间质增宽，扩张的肾小管基底膜旁胶原纤维增生，肾小球周围可见明显胶原纤维，肾小球中无胶原纤维增生；假手术组肾小管及肾间质无明显改变(见图3)。6组大鼠第7天、第10天RIF程度比较，差异有统计学意义(P<0.05)；模型+右旋糖酐铁组RIF程度重于模型组，模型+右旋糖酐铁+去铁敏组、模型+右旋糖酐铁+NAC组、模型+右旋糖酐铁+维生素E组RIF程度轻于模型+右旋糖酐铁组，差异均有统计学意义(P<0.05)；6组大鼠第10天RIF程度较第7天重，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

注：A为假手术组，B为模型组，C为模型+右旋糖酐铁组，D为模型+右旋糖酐铁+去铁敏组，E为模型+右旋糖酐铁+NAC组，F为模型+右旋糖酐铁+维生素E组

图2 第7天各组大鼠肾组织Masson 染色光镜下结果(×400)

Figure 2 Kidney tissue lesions of Masson staining in the seventh day in each group

注：A为假手术组，B为模型组，C为模型+右旋糖酐铁组，D为模型+右旋糖酐铁+去铁敏组，E为模型+右旋糖酐铁+NAC组，F为模型+右旋糖酐铁+维生素E组

图3 第10天各组大鼠肾组织Masson 染色光镜下结果(×400)

Figure 3 Kidney tissue lesions of Masson staining in the tenth day in each group

Table 1 Comparison of the renal interstitial fibrosis degree in 6 groups at different time

组别只数第7天第10天假手术组70.61±0.190.71±0.12d模型组73.49±0.27a7.85±0.66ad模型+右旋糖酐铁组715.35±1.81ab20.67±2.28abcd模型+右旋糖酐铁+去铁敏组78.53±0.92abc13.58±1.32abcd模型+右旋糖酐铁+NAC组77.78±0.79abc12.18±0.96abcd模型+右旋糖酐铁+维生素E组78.21±1.03abc14.64±1.11abcdF值179.80201.03P值<0.001<0.001

注：与假手术组比较，aP<0.01；与模型组比较，bP<0.01；与模型+右旋糖酐铁组比较，cP<0.01；与第7天比较，dP<0.01

2.4 普鲁士兰染色 光镜下第7天模型+右旋糖酐铁组肾小管及肾间质内可见较多蓝色颗粒，模型+右旋糖酐铁+维生素E组肾小管及肾间质可见少量蓝色颗粒，其余组未见蓝色颗粒(见图4)；第10天各组均未见蓝色颗粒。第7天模型+右旋糖酐铁组阳性细胞数为(103.3±21.2)个，高于模型+右旋糖酐铁+维生素E组的(42.0±17.8)个，差异有统计学意义(t=5.85,P=0.000 1)。

注：A为模型+右旋糖酐铁组，B为模型+右旋糖酐铁+维生素E组

图4 第7天肾组织普鲁士兰染色光镜下结果(×400)

Figure 4 Kidney tissue lesions of prussian blue staining in the seventh day

3 讨论

铁在超负荷情况下在体内过度沉积造成许多实质器官的损害,有研究表明，铁超负荷可引起肝细胞损害,加重肝纤维化[9]。然而，铁超负荷对肾间质的损伤作用机制还不十分清楚,RIF是一种慢性进行性的病理改变，这一变化涉及多方面的机制，如炎性递质的参与、肾脏固有细胞的活化、细胞外基质的合成与降解失衡等。慢性RIF病理上表现为单核巨噬细胞、成纤维细胞、细胞外基质堆积和肾小管萎缩。目前的研究表明,炎性细胞、上皮细胞、成纤维细胞对RIF的起始和进展是必须的，这些细胞产生和释放各种生长因子、细胞因子、血管活性物质，从而激活ROS系统，这些因素使成纤维细胞发生表型转化，使细胞外基质合成增加、降解减少,从而发生RIF。

随着对RIF机制的研究，ROS族导致的肾脏损伤和肾小管损伤日益受到重视。氧化应激和氧化应激过程中产生的过量ROS是RIF的重要影响因素，在氧化应激过程中铁离子起着关键作用，铁可以作为一种强力催化剂通过Fenton反应及Haber -Wiss反应促进氧自由基的产生[10]。在临床上慢性肾衰竭时，铁剂治疗是很重要的一部分，给铁方式包括口服及静脉注射。但大量补铁可使血清铁水平超过转铁蛋白的结合能力，从而使血浆中可存在具有催化活性的游离铁，这些游离铁就可能通过Fenton反应催化氧化应激过程产生ROS，而氧化应激和氧化应激过程中产生的过量ROS是纤维化的一个重要促进因素，从而使慢性肾衰竭的损伤加重。因此，明确铁负荷增加与RIF的关系对指导临床铁剂治疗、减少铁剂的应用、减轻铁剂对肾脏的损伤、延缓慢性肾衰竭的进程有重要意义。

为研究铁超负荷与RIF之间的关系，本研究制作单侧输尿管结扎的大鼠模型后，一次性腹腔注射500 mg/kg右旋糖酐铁，已有实验证实，该剂量铁剂足以导致大鼠体内铁超负荷[4]。本研究在注射铁剂基础上予以去铁敏和抗氧化剂NAC、维生素E，光镜下观察大鼠肾组织纤维化和铁沉积情况发现，第7天模型组RIF程度高于假手术组，有利于判断RIF模型的成功建立；6组大鼠第7天与第10天RIF程度比较也有差异，表明RIF程度随着时间变化逐渐加重；模型+右旋糖酐铁组RIF程度较模型组加重，表明右旋糖酐铁会加重RIF；模型+右旋糖酐铁+去铁敏组、模型+右旋糖酐铁+NAC组、模型+右旋糖酐铁+维生素E组RIF程度较模型+右旋糖酐铁组减轻，表明去铁敏、NAC和维生素E可以减轻由于铁超负荷而加重的RIF；模型+右旋糖酐铁+NAC组与模型+右旋糖酐铁+去铁敏组RIF程度无差异，且模型+右旋糖酐铁+维生素E组与模型+右旋糖酐铁+NAC组RIF程度亦无差异，说明去铁敏、NAC及维生素E在减轻铁超负荷所加重的RIF上无明显差别。

研究发现，去铁敏可以与三价铁离子结合清除铁、减少铁沉积，能明显降低铁离子引发的脂质过氧化反应，且其是一种抗氧化剂[11]。本研究发现，第7天和第10天在模型+右旋糖酐铁+去铁敏组、模型+右旋糖酐铁+NAC组均未见肾小管和肾间质蓝色颗粒，提示两组无铁沉积，考虑铁剂可能完全被去铁敏和NAC清除；第7天模型+右旋糖酐铁组阳性细胞数高于模型+右旋糖酐铁+维生素E组，说明维生素E能明显减少铁的沉积。本研究还发现，给予铁剂后只是在第7天可见铁沉积，在第10天铁并无铁沉积，而第10天RIF程度较明显，考虑可能为铁剂在第10天被机体代谢排出体外，而铁剂启动的氧化应激过程、炎性反应、细胞因子等致纤维化因素仍然存在，从而继续加重纤维化程度，但其具体机制仍有待于进一步研究。

总之，本研究提示铁剂能够在肾脏组织沉积，铁超负荷能够加重RIF，使用两种不同的抗氧化剂(NAC、维生素E)均可明显减轻铁超负荷所致的RIF程度，说明铁剂可能通过激活氧化应激过程而引起RIF。但其具体机制尚不明确，目前认为可能与转化生长因子(TGF)β的表达增加有关，还有待于进一步实验的证实。

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(本文编辑：李婷婷)

Relationship Between Iron Overload and Renal Interstitial Fibrosis

AIWei,YANGYun-hua,RUANYing-xin,etal.

DepartmentofNephrology,theFourthCenterHospitalofTianjin,Tianjin300140,China

Objective To investigate the relationship between iron overload and renal interstitial fibrosis(RIF).Methods A total of 84 clean-grade healthy Wister male rats of the same patch were selected. According to the body mass of the included rats,we divided them into six groups:sham operation group,model group,model+iron dextran group(500 mg/kg iron dextran),model+iron dextran+DFO group(500 mg/kg iron dextran+150 mg·kg-1·d-1DFO),model+iron dextran+NAC group(500 mg/kg iron dextran+50 mg·kg-1·d-1NAC) and model+iron dextran+vitamin E group(500 mg/kg iron dextran+50 mg·kg-1·d-1vitamin E).Each group included 14 rats. According to different postoperative observation time,the 14 rats in each group were further divided into 7 d group and 10 d group,with each group 7 rats. Apart from the sham operation group,the rest five groups were all administrated with unilateral ureteral ligation. On day 7 and day 10 after operation,left kidney tissues of the rats were sampled and sliced. And the kidney slices were dyed with HE,Masson and Prussian blue and were observed under light microscope to compare the RIF degree and the number of positive cells. Results HE dyeing:for model group,on day 7,a small amount of renal interstitial inflammatory cells were noted,renal tubular epithelial cells became shortened and swollen,and lengthened cell nucleus,particles and vacuolar degeneration were also observed in renal tubular epithelial cells;on day 10,cellular infiltration and congestion occurred in renal interstitial inflammatory cells,the kidney tubules expanded,cellular atrophy,necrosis and partial attrition were found in renal tubular epithelial cells,the breakage and burst of basilar membrane occurred,slight broadening was noted in renal interstitium,and no obvious lesion occurred in glomerulus and kidney tubules;compared with model group,model+iron dextran group had more serious lesion,and model+iron dextran+DFO group,model+iron dextran+NAC group and model+iron dextran+vitamin E group had less serious lesion,while no obvious lesion occurred in sham operation group. Masson dyeing:for model group,on day 7,only a small amount of collagenous fiber was noted in renal interstitium,while a large amount of collagenous fiber was noted in model+iron dextran group;on day 10,collagenous fiber was still of a small amount in model group,while obvious hyperplasia of collagenous fiber and the broadening of renal interstitium were observed in model+iron dextran group,hyperplasia of collagenous fiber beside the basilar membrane of expanded kidney tubules was noted,obvious collagenous fiber around glomerulus occurred,no hyperplasia of collagenous fiber occurred within glomerulus,and no obvious change in kidney tubules and renal interstitium was observed in sham operation group;the rats had significantly different(P<0.05) RIF degrees between day 7 and day 10;model+iron dextran group had higher(P<0.05) RIF degree than model group,and model+iron dextran+DFO group,model+iron dextran+NAC group and model+iron dextran+vitamin E group had lower(P<0.05) RIF degrees than model+iron dextran group;the six groups had higher RIF degrees on day 10 than on day 7. Prussian blue:on day 7,many blue particles were found in kidney tubules and renal interstitium within model+iron dextran group,while only a few blue particles were found in kidney tubules and renal interstitium in model+iron dextran+vitamin E group,and no blue particles were found in the other groups;on day 10,no blue particles were found in any group;on day 7,model+iron dextran group was higher than model+iron dextran+vitamin E group in the number of positive cells(t=5.85,P=0.000 1). Conclusion Iron dextran could aggravate the RIF. NAC and Vitamin E could alleviate RIF induced by iron overload. That RIF iron overload could aggravate RIF may be related with the process of oxidative stress.

Iron overload；Renal interstitial fibrosis；Oxidative stress；Antioxidants

国家自然科学基金青年基金资助项目(30800259)

300140天津市第四中心医院肾内科(艾维，杨云华，赵连玉)；天津医科大学总医院肾内科(阮颖新)；哈尔滨医科大学附属第二医院肾内科(焦军东)

杨云华，300140天津市第四中心医院肾内科；E-mail：yangyunhua163@163.com

R 692.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.21.007

2015-01-21；

2015-04-13)