CT灌注成像对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗肺腺癌疗效的评估价值研究

吕雅蕾，刘 巍，时高峰，刘风玲，王玉栋，冯 莉，王 龙，冯 会，韩 晶



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CT灌注成像对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗肺腺癌疗效的评估价值研究

吕雅蕾，刘 巍，时高峰，刘风玲，王玉栋，冯 莉，王 龙，冯 会，韩 晶

目的 探讨CT灌注成像(CTPI)对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗肺腺癌临床疗效的评估价值。方法 选择2011年11月—2013年7月在河北医科大学第四医院肿瘤内科、呼吸科和胸外科采用EGFR-TKI二线治疗的肺腺癌患者32例。根据疗效将患者分为缓解组和未缓解组。收集患者一般资料(年龄、性别、体力状况、临床分期)，对比分析两组患者治疗前和治疗后2、4、6个月病灶CTPI参数〔血流量(BF)、血容量(BV)、平均通过时间(MTT)、表面通透性(PS)〕。结果 缓解组11例，未缓解组21例。缓解组患者年龄为(55.2±3.2)岁，未缓解组为(57.4±4.5)岁，差异无统计学意义(t=1.437，P=0.163)。两组患者男性比例、美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分、临床分期比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者BF、BV与时间存在交互作用(P<0.05)；BF、BV在不同时间点比较，差异有统计学意义(P<0.05)；BV在不同组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。缓解组BF治疗后4、6个月均低于治疗前和治疗后2个月(P<0.05)。缓解组BV治疗后2、4、6个月均低于治疗前，治疗后4个月低于治疗后2个月，治疗后6个月高于治疗后4个月(P<0.05)；未缓解组BV治疗后4、6个月均高于治疗前，治疗后6个月高于治疗后2个月和治疗后4个月(P<0.05)。结论 CTPI可以量化反映肿瘤微血管的代谢功能，为精准评价EGFR-TKI二线治疗肺腺癌的疗效提供参考。

肺肿瘤；腺癌；表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；灌注成像；治疗结果

吕雅蕾，刘巍，时高峰，等.CT灌注成像对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗肺腺癌疗效的评估价值研究[J].中国全科医学，2015，18(21)：2611-2614.[www.chinagp.net]

Lyu YL，Liu W，Shi GF，et al.Efficacy evaluation of EGFR-TKI for lung adenocarcinoma by CT perfusion imaging[J].Chinese General Practice，2015，18(21)：2611-2614.

目前，恶性肿瘤治疗已进入多学科协作的综合治疗时代，近年来分子靶向治疗以其高效低毒的优势异军突起。靶向药物治疗以抑制肿瘤细胞活性和新生血管生成为主，要求反映肿瘤活性、代谢及新生血管形成的检测评估方法，传统世界卫生组织(World Health Organization，WHO)[1-2]/实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)[1,3]受到挑战。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的有效药物，目前尚无精准评价该药疗效的文献报道。CT灌注成像(CTPI) 可反映活体内肿瘤血管生成的血流动力学变化，可对肿瘤的微血管生理情况和组织代谢功能做出量化评价。本研究通过分析晚期肺腺癌患者应用EGFR-TKI进行二线治疗前后CTPI参数的特点，以期为EGFR-TKI治疗肺腺癌临床疗效的判定和肿瘤复发的预测提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年11月—2013年7月在河北医科大学第四医院肿瘤内科、呼吸科和胸外科采用EGFR-TKI二线治疗的肺腺癌患者32例，其中男23例，女9例。入选标准[2]：(1)年龄18～70岁；(2)美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分0～1分；(3)治疗前经病理学或细胞学检查确诊；(4)临床分期为ⅢB～Ⅳ期(国际抗癌联盟1997年标准[2])；(5)治疗前1周内行常规胸部CT及CTPI检查，治疗后2、4、6个月分别行胸部CT及CTPI检查；(6)有可测量病灶；(7)预计生存期≥3个月；(8)患者可有脑/脑膜转移史，但必须临床稳定≥2个月，主要器官功能正常。排除标准:(1)肿瘤原发病灶CTPI成像质量差；(2)可测量病灶接受过射频消融、放疗等。

1.2 收集患者临床资料 收集患者治疗前临床资料，包括：年龄、性别、体力状况、临床分期。体力状况采用ECOG评分5分法表示：正常活动为0分；症状轻、生活自理、能从事轻体力活动为1分；能耐受肿瘤症状、生活自理、但白天卧床时间不超过6 h为2分；肿瘤症状严重，白天卧床时间超过6 h，但还能起床站立，部分生活自理为3分；病重卧床不起为4分；死亡为5分。

1.3 治疗方法 EGFR-TKI标准剂量治疗，3种EGFR-TKI选择其中之一口服：吉非替尼250 mg/d，或厄洛替尼160 mg/d，或埃克替尼125 mg/d，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应或死亡。

1.4 胸部CTPI检查 应用西门子二代双源 CT扫描机采集数据。(1)全胸部螺旋平扫：扫描范围包括肺尖至肺底，电压80 kV，电流150 mAs，数据采集层厚3 mm，螺距1.2∶1，管球旋转速度0.28 r/s，通过平扫图像选定肿瘤中心层面作为灌注扫描的中心，灌注扫描范围150 mm。(2)cine 动态扫描：扫描电压80 kV，电流50 mAs，旋转速度0.60 r/s，采集野直径 380 mm，应用双筒高压注射器经前臂静脉注射非离子型对比剂45 ml及0.9%氯化钠溶液25 ml，对比剂含碘水平为300 mg/ml，注射速度为3 ml/s，延迟扫描时间为2.5 s，灌注扫描总时长为60 s，共扫描15次，采集360幅图像。

1.5 数据后处理 将采集到的图像数据载入美国GE公司生产的ADW4.2.1专用影像工作站，由2名高年资医师应用工作站提供的 CT perfusion 3 体部肿瘤功能成像软件(去卷积算法)，将降主动脉作为参考动脉，获得对比剂通过组织的时间密度曲线(TDC)，在肿瘤最大解剖断面中心区域标记感兴趣区(ROI)，ROI 面积为病灶总面积的70%，然后计算出肿瘤血流量(BF)、血容量(BV)、对比剂平均通过时间(MTT)、表面通透性(PS)，并获得伪彩色灌注图，将2名高年资医师测量值取均值记录。

1.6 疗效评价与分组 按照抗肿瘤药对实体肿瘤的客观疗效评定新标准(RECIST 1.1)[4]分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，CR+PR定义为缓解，SD+PD定义为未缓解。患者中位随访时间10个月，根据疗效分为缓解组和未缓解组。

2 结果

2.1 患者一般资料比较 缓解组11例，未缓解组21例。缓解组患者年龄为(55.2±3.2)岁，未缓解组为(57.4±4.5)岁，差异无统计学意义(t=1.437，P=0.163)。两组患者男性比例、ECOG评分、临床分期比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 两组患者治疗前后CTPI各参数值比较 两组患者BF、BV与时间存在交互作用，差异有统计学意义(P<0.05)；BF、BV在不同时间点比较，差异有统计学意义(P<0.05)；BV在不同组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。缓解组BF治疗后4个月、6个月均低于治疗前和治疗后2个月，差异有统计学意义(P<0.05)。缓解组BV治疗后2、4、6个月均低于治疗前，治疗后4个月低于治疗后2个月，治疗后6个月高于治疗后4个月，差异有统计学意义(P<0.05)；未缓解组BV治疗后4、6个月均高于治疗前，治疗后6个月高于治疗后2个月和治疗后4个月，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表1 两组患者一般资料比较〔n(%)〕

注：a为Fisher′s确切概率法；ECOG=美国东部肿瘤协作组

2.3 典型病例分析 男性，肺腺癌Ⅳ期，2013-03-28治疗前胸部CT和CTPI表现示：肿瘤组织供血丰富，血流量大(见图1A～D)；2013-05-10治疗后1个半月，肿瘤明显变小，BF和BV明显下降，MTT无明显变化，PS绝对值升高(见图1E～H)。

表2 两组患者治疗前后CTPI各参数值比较

注：与治疗前比较，aP<0.05；与治疗后2个月比较，bP<0.05；与治疗后4个月比较，cP<0.05；BF=血流量，BV=血容量，MTT=平均通过时间，PS=表面通透性

注：A为治疗前CT表现，B、C、D为治疗前CT灌注成像(CTPI)表现；E为治疗后1个半月CT表现，F、G、H为治疗后1个半月CTPI表现

图1 男性患者治疗前后胸部CT和CTPI影像学表现

Figure 1 Imaging findings of CT and CTPI of male patients before and after treatment

3 讨论

分子靶向治疗的作用机制及临床疗效获益表现具有不同于细胞毒类药物化疗的某些特点，机械照搬细胞毒类药物化疗的疗效评价标准，可能出现结论性偏差。靶向治疗药物以抑制肿瘤细胞活性和新生血管生成为主，要求反映肿瘤活性、代谢及新生血管形成的检测评估方法[5-7]，但目前尚未找到更有效精准地评价其疗效的指标。伊马替尼治疗胃肠道间质瘤将肿瘤长径及CT值变化率相结合的choi标准[8-9]在临床广泛应用。普通CT难以分清正常的肺组织和肿瘤组织，CTPI 是一种通过无创方法在获得准确的解剖学信息的同时还可以获得活体组织血流灌注信息的功能成像技术。经过CTPI检查后，从BF、BV成像数据上可以清楚地测量肿瘤组织的大小，能够准确反映组织水平上的血流动力学改变，是测量人体肿瘤不同病理生理指标的有效工具，能对肿瘤的微血管生理情况和组织代谢功能做出量化评价[10-13]。CTPI参数主要有BF、BV、MTT和 PS，与文献报道一致[14-15]，对CTPI在恶性肿瘤靶向治疗疗效评价中的应用价值进行综合分析评定，并以此评定结果指导患者治疗，观察患者的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)及生活质量(QOL)，探讨分子靶向治疗疗效评价的新方法、新标准势在必行。

目前，评价肿瘤血管生成的方法包括血管形态学检测、影像学检查和生物标志物检测3个方面。微血管密度检测是血管形态学检测中最常用的方法，被公认为评价肿瘤血管生成的金标准。然而，由于其是一种有创的检查手段，治疗前后反复取材临床可操作性不高。利用影像学检查进行血管量化和功能检测是近年来出现的方法，具有简便、无创、可重复实施的优点，其中多层螺旋CTPI是最精确的方法之一。本研究结果显示，缓解组和未缓解组患者BF、BV与时间存在交互作用；BF、BV在不同时间点有差异；BV在不同组间比较亦有差异。提示EGFR-TKI抗肿瘤疗效与肿瘤灌注状态密切相关，与文献报道一致[9]，肿瘤生成的微血管密度较高，表明EGFR-TKI抑制肿瘤血管生成的有效性，而且肿瘤组织的供血越丰富血流量越大、血流阻力较低并且毛细血管通透性越高的患者，对EGFR-TKI治疗敏感度越高。由此可见，CTPI作为新的成像技术，可同时对肿瘤形态学和肿瘤血管功能进行检测，通过各参数的综合分析，能够明确生理状态下肿瘤组织血流灌注状态，可以作为EGFR-TKI疗效的预测指标，为晚期患者制订个性化治疗方案提供参考，可扩大病例纳入范围，具有较强的临床实用价值。

综上所述，CTPI各参数值可以量化反映肿瘤微血管的代谢功能。有研究发现，抗血管生成靶向药物治疗后BF、BV、PS下降，MTT升高[15]，但本研究中只观察到BF、BV治疗后有明显下降，MTT和PS治疗前后无明显变化，可能是由于入组患者有限，且将SD与PD共同列为未缓解组有关。本研究只属于中期报道，因此需继续扩大样本量，找到适合应用CTPI评价疗效的人群进行深入研究。

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修回日期：2015-05-13)

(本文编辑：李婷婷)

Efficacy Evaluation of EGFR-TKI for Lung Adenocarcinoma by CT Perfusion Imaging

LYUYa-lei，LIUWei，SHIGao-feng，etal.

DepartmentofMedicalOncology,theFourthHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011，China

Objective To investigate the evaluation value of CT perfusion imaging(CTPI) for EGFR-TKI treatment for lung adenocarcinoma.Methods The study enrolled 32 patients with lung adenocarcinoma who underwent EGFR-TKI second-line treatment in the Department of Medical Oncology,the Department of Pneumology and the Department of Chest Surgery of the Fourth Hospital of Hebei Medical University from December 2011 to July 2013.According to efficacy,the patients were divided into remission group and non-remission group.The general data of the subjects were collected,including age,gender,performance status and clinical staging.Before treatment,and two months,four months and six months after treatment,comparison was made between the two groups on CTPI parameters(BF,BV,MTT and PS).Results The study assigned 11 patients to the remission group and 21 patients to the non-remission group.The age range was(55.2±3.2) for the remission group and(57.4±4.5) for the non-remission group,with no significant difference between them(t=1.437，P=0.163).The two groups were not significantly different in the proportion of male patients,ECOG score and clinical staging(P>0.05).Interaction effect was noted between BF,BV and time(P<0.05);significant difference was noted between BF and BV at different time points(P<0.05);BV was significantly different between the two groups(P<0.05).Four months and six months after treatment,BF decreased significantly in patients of the remission group,compared with two months before and after treatment(P<0.05).The remission group had lower BV two months,four months and six months after treatment than that before treatment(P<0.05),and it had lower BV four months after treatment than two months after treatment(P<0.05),while it had higher BV six months after treatment than four months after treatment(P<0.05).The non-remission group had higher BV four months and six months after treatment than before treatment,and it had higher BV six months after treatment than two months and four months after treatment.Conclusion CTPI can reflect quantitative tumor microvascular metabolic function of capillaries in tumors.It provides references for accurate efficacy evaluation of EGFR-TKI second-line treatment for lung adenocarcinoma.

Lung neoplasms; Adenocarcinoma;EGFR-TKI;Perfusion imaging;Treatment outcome

050011河北省石家庄市，河北医科大学第四医院肿瘤内科(吕雅蕾，刘巍，刘风玲，王玉栋，冯莉，王龙，韩晶)，影像科(时高峰，冯会)

刘巍，050011河北省石家庄市，河北医科大学第四医院肿瘤内科；E-mail：newhebeiliuwei@163.com

R 734.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.21.026

2015-02-19；