甲状腺癌检出方式的评价

单怡茹，陈晓品

(重庆医科大学附属第一医院肿瘤科，重庆 400042)

甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，占人类所有恶性肿瘤的2.5%。近年来，随着检查技术的提高，甲状腺结节的检出明显增加，其中5%为甲状腺癌。但是由于对检查结果的综合分析及细针穿刺(fine needle aspiration，FNA)适应证无统一认识，导致大量不必要的FNA及诊断性手术的开展。本文总结甲状腺癌有价值的检查手段、FNA适应证及其结果为不确定结节的管理方法，对临床诊断起一定指导作用。

1 超声检查

超声是甲状腺结节的首选检查，其声像特点可以协助良恶性的鉴别，对临床有较好的指导作用。可疑恶性结节的超声特点为［1］:(1)实性低回声结节;(2)结节内血供丰富;(3)结节形态和边缘不规则、晕圈缺如;(4)微小钙化、针尖样弥散分布或簇状分布的钙化;(5)伴有颈部淋巴结超声异常。

然而单独具备以上任一特征对于判断恶性肿瘤具有较高的假阳性，多点结合可增加诊断的特异性。Ravi等［2］研究表明没有一个声像图特点可独立地预测恶性结节，将声像图特征中低回声、微小钙化、内部血流联合在一起针对恶性结节的灵敏度为100%，特异度为76%，较单一声像图特征检出率高。Papini等［3］支持以上观点，表明将低回声联合微小钙化、边缘模糊、血流丰富中任一危险因素可发现87%甲状腺癌。因此，与单一超声特征比较而言，联合声像图特征明显增加恶性肿瘤的诊断力度。

2 声辐射力脉冲(acoustic radiation force im－pulse，ARFI)

声辐射力脉冲的原理是根据所有组织都有它固定的弹性度及硬度，同一组织异常情况下其弹性度与硬度有所不同，ARFI靠测定组织的减波速率(SMV)将这一属性反映出来，从而推断结节的良恶性。有研究通过测定甲状腺结节及其周围组织同一深度的SMV值，将2.50 m/s作为临界点，高于此值提示恶性可能，结果表明其敏感度和特异度分别为85.7%、96.0%［4］。另有研究将SWV值2.84 m/s作为临界点，灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值分别为96.80%、95.70%、93.75%、97.80%［5］。综上，ARFI作为一种简单、非侵入性的检测手段，在临床中具有广泛的应用前景。

3 甲氧基异丁基异腈亲肿瘤显像技术(99mTc－MIBI)

该检查已用于多种肿瘤的诊断，在一项甲状腺结节的研究中，其敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为96%、46%、34%和97%。其阴性预测值高，可作为排除恶性结节的手段;但其阳性预测值低，故未推荐一线检查［6］。

4 实验室检查

4.1 血清TSH 血清TSH水平是预测甲状腺癌的一个独立危险因素，TSH正常或升高者恶性结节检出率高于TSH降低者。在一项1500名患者的临床研究中，多组甲状腺癌的发病率为2.8%、3.7%、8.3%、12.3%、29.7%，分别对应的 TSH为 ＜0.4 mU/L、0.4～0.9 mU/L、1.0 ～1.7 mU/L、1.8 ～5.5 mU/L、＞5.5 mU/L［7］，提示 TSH 越高，恶性率越高。此外，TSH的高低还与甲状腺癌的分期相关，其值越高，分期越晚［8］。

4.2 血清降钙素(serum calcitonin，sCT) 甲状腺髓样癌(medullary carcinoma of the thyroid，MTC)来源于分泌降钙素的滤泡旁细胞，高血清降钙素对MTC起到提示作用。Rosario等［9］将100 pg/mL作为截断值，其中sCT＞100 pg/mL者1例，最终确诊为 MTC;10～100 pg/mL者共 11例，仅 1例被诊断为 MTC，＜10 pg/mL者均为良性，该2例MTC患者行甲状腺全切术后6个月血清降钙素不能被检出。表明降钙素检测对于提示 MTC有一定的意义。2009版 ATA指南［10］建议将100 pg/mL作为诊断甲状腺癌的阈值，高于该值者需高度怀疑MTC。

5 细针穿刺活检(fine needle aspiration，FNA)

FNA作为甲状腺癌诊断的一种必要手段，使诊断性甲状腺切除术减少了将近50%，因具有准确性高、安全、便宜、副作用小等特点，被广泛用于甲状腺癌的诊断。但不是所有结节都适合FNA，目前对FNA适应证尚未达成共识。

5.1 FNA适应证 大多指南推荐结节直径≥10mm者应行FNA，不论患者有无危险因素(如:头颈部放疗史、髓样癌家族史或MEN2、囊外生长、颈部淋巴结转移等)及有无可疑的超声特点。2009版ATA指南［10］推荐超声异常的高危因素结节，直径＞5mm均应行FNA，不建议＜5mm者行FNA，而AACE指南提出有危险因素者不论直径大小均应行FNA。韩国甲状腺放疗协会(KSThR)［11］推荐具有可疑超声特点，直径≥5mm者行 FNA。2013版 NCCN指南［12］推荐 FNA适应证:(1)实体结节中具有超声可疑者(低回声、微小钙化、不规则边缘、中心血流强化、纵横比＞1)直径≥1.0cm建议FNA，不具备以上特征者直径≥1.5cm行FNA;(2)囊性和实体状混合结节中，具有超声怀疑者直径≥1.5cm和无以上特征者直径≥2.0cm;(3)海绵状结节，直径≥2.0cm;(4)单纯囊性者不建议FNA;(5)有颈淋巴结转移者对淋巴结进行FNA。但对于有甲状腺癌高危因素者以上标准应降低。

5.2 FNA结果分类及不确定结节的管理 根据Bethesda分类，FNA结果分为良性、未诊断、不确定的非典型类型(FLUS/AUS)、滤泡型赘生物 (FN)、可疑恶性、恶性等6种类型。其中一部分不确定的结果(FLUS/AUS、FN、可疑恶性)。良性者定期超声随访、恶性及可疑恶性结节直接行手术已毋庸置疑，但对于未诊断及FLUS/AUS、FN则需积极管理。

5.2.1 未诊断类型(nondiagnostic) 该类型不建议直接行重复细针穿刺(RFNA)，因为很可能得到同样的结果，且诊断为癌的比例极低。Anderson等［13］表明该类型经RFNA诊断为癌的仅0.6%，推荐超声随访更适合。同样，有试验就可能预测该类型为恶性的因素进行了研究，结果表明年龄、性别、甲状腺癌家族史、结节是否可触及、结节数量、TSH、甲状腺过氧化物酶抗体等均不是预测恶性的指标，唯一相关的是超声，超声预测癌结节的敏感性65.2%，特异性90.4%，准确率89.5%［14］。故建议该类行超声随访。

5.2.2 不确定的非典型类型(FLUS/AUS) 该类恶性率约为5% ～15%。Faquin等［15］研究表明经RFNA者与未行RFNA者术后恶性率分别为27%和15%，故推荐行RFNA，根据结果而选择性手术。同样，Yassa等［16］研究表明80%此类结节可经RFNA得到确诊。若RFNA结果为良性，临床随访即可。研究表明该类型经RFNA得到良性结果者恶性率＜3%，与Bethesda系统分类为良性者的恶性率(0～3%)类似，故推荐临床随访［17］。

5.2.3 滤泡型赘生物 (follicular neoplasm，FN) 此类型恶性率约15% ～30%，结合基因检测可极大地提高诊断率。此外，粗针穿刺活检(coarse needle biopsy，CNB)确诊率高于FNA，可减少不必要的手术。因其恶性率高，为避免漏诊，也有人推荐直接行手术治疗［17］。

6 粗针穿刺活检

CNB作为一种安全、耐受性好、并发症少的检查手段，较FNA提供了更丰富的细胞样品，使得确诊率高于FNA。有研究表明CNB对于甲状腺肿瘤诊断的敏感性、特异性和准确性分别为97.7%、98.5%和98.0%，未诊断及不确定比例分别为1.1%、4.4%［18］。Sung等［19］支持这一观点，其研究CNB对诊断甲状腺癌的敏感性、特异性、准确率分别为86.8%、99.2%、92.1%，均明显高于FNA。故建议临床工作中，CNB可作为超声怀疑恶性结节的一线诊断方法。

7 分子检测

分子检测被用于检测与甲状腺癌相关的基因突变。BRAF V600E突变是MAPK信号通路下游的点突变，也是甲状腺乳头状癌中发现的最多的基因突变。很多前瞻性试验都看好外科手术前甲状腺肿块针吸活检行BRAF检测，认为它能带来获益，且BRAF V600E基因阳性与甲状腺乳头状癌的符合率也超过了99%［20］。术前行细针穿刺活检检测BRAF突变，为提示PTC患者的高危状态提供了有力的支持，可以更好地指导临床手术切除范围。但BRAF V600E基因阳性只在40% ～50%的甲状腺乳头状癌中表达，而在甲状腺滤泡状癌和嗜酸性癌中无表达，故单独检测BRAF V600E对诊断甲状腺癌有一定局限性，且基因检测的费用高，一般只用于反复针吸活检不能明确诊断的病例，而不适用于甲状腺癌的初筛。其他的遗传学改变有 RET－PTC、PAX8－PPARγ重排、RAS突变，临床应用并不广泛［21］。

8 小 结

目前越来越多的新技术应用到甲状腺癌的诊断和治疗中，如声辐射力脉冲、甲氧基异丁基异腈亲肿瘤显像技术，其中分子标志物的检测逐渐成为病理诊断的重要补充，但最经典的方式超声及FNA，仍在肿瘤的检出中占主导地位。

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