原发EB病毒感染诊治进展

戴 欣，黄文祥

(重庆医科大学附属第一医院感染科，重庆 400016)

EB病毒是由Epstein和Barr从Burkitt淋巴瘤细胞中发现的。传染性单核细胞增多症是原发EB病毒感染后最常见的临床综合征。是一种DNA病毒，是多种恶性肿瘤的病因之一，并与多种疾病相关。

1 EB病毒的生物学特征

1.1 病毒的结构、基因组及多变性 EB病毒为双链线性DNA病毒，蛋白质衣壳的特殊结构对于细胞嗜性，宿主范围，受体识别都具有重要意义。根据EB病毒核心抗原(EBNA)位点不同分为两种亚型。

1.2 原发感染及复制 EB病毒的宿主细胞主要是B淋巴细胞和口咽部上皮细胞。病毒通过gp350蛋白与B细胞的CD21结合，然后gp42与B细胞的HLAⅡ类分子结合，从而诱发细胞膜溶解。上皮细胞缺乏CD21，EB 病毒 BMRF －2蛋白与整合素1 结合［1］，EB病毒的gH/gL的包膜蛋白通过与 V6/8整合而触发［2］。病毒内吞作用进入小泡融合的病毒与小泡膜释放核衣壳进入细胞质，通过DNA聚合酶而复制，目前有3种病毒裂解基因产物。EB病毒通过诱导激活B细胞扩增，在原发感染初始症状之后，B细胞的数量随时间降低［3］，但感染后细胞将永远存在。

1.3 潜伏感染 EB病毒潜伏感染时只有少量EB病毒核心抗原(EBNA)和潜伏膜蛋白(LMP)表达。前者作用是稳定病毒环装附加体，保证其在细胞分裂过程中不被丢失，核心抗原所产生的核心抗体EBNA－IgG在感染后3～4周出现，持续终身，是既往感染的标志。

1.4 再活化 潜伏感染的B细胞可激活EB病毒而再次感染新的B细胞和上皮细胞。目前激活病毒活动的机理尚不清楚。

2 流行病学

唾液和密切接触易致EB病毒感染，血液、宫内感染及性接触均可感染［4－5］。10岁之前原发性感染通常无症状，然而在青少年和青壮年原发EB病毒感染表现为IM。健康人在急性感染EB病毒数月后可隐匿感染EB病毒，且间断具有传染性，而不是在初次感染后持续存在［6］。日本及中国的研究发现EB病毒的初次感染年龄有所延迟［7］。

3 原发性EB病毒感染的临床表现

3.1 自限性原发性EB病毒感染 传染性单核细胞增多症(infecfious mononucleosis，IM)隐匿起病，继而发热、咽痛、颈后淋巴结肿大、肝脾大、嗜异凝集抗体阳性、单核细胞增多或异常淋巴细胞等，80%可伴肝功能异常。部分出现眼睑水肿，作为原发性EB病毒感染的特殊表现。IM的并发症较少见，频率＜1%的并发症包括结膜炎、噬血细胞综合征、心肌炎、神经系统疾病、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、肺炎、心理障碍和脾破裂等［8］。IM中成人患者的临床症状多数不典型且复杂，存在器官损害，较儿童及青少年出现重症并发症可能性大。IM的症状和体征持续时间平均为16 d左右，即明显高于常见急性病毒感染。有时还可能出现病情复发或二次发病，但通常不伴有EB病毒再次活跃。

3.2 非自限性原发性EB病毒感染

3.2.1 慢性活动性EB病毒感染 Okano［9］提出的诊断标准:(1)EB病毒感染开始症状持续6个月以上，EB病毒抗体滴度异常(包括EBV－CA IgG≥1∶640，EBV－EA IgG≥1∶160或EBNA IgG＜1∶2);(2)主要脏器受损，如间质性肺炎、骨髓增生不良、淋巴结炎、慢性肝炎、脾大、视网膜炎等;(3)受损组织及外周血中检测到EBV DNA＞102.5copies/μL。T细胞和NK细胞的扩增是一个突出的特性［10］，T细胞型及NK细胞型两型均可发展为T/NK细胞的淋巴异常增生性疾病甚至恶性淋巴瘤或NK细胞白血病。

3.2.2 淋巴细胞增生性疾病

3.2.2.1 X连锁淋巴组织增生综合征(X-linked lymph proliferative disease，XLP) 又称为 Duncan’s病，为性染色体连锁遗传免疫缺陷病，研究发现细胞质蛋白SAP(SLAM－association protein)在T细胞、B细胞相互平衡发挥重要作用，并参与T细胞再激活诱导细胞凋亡。XLP主要分为3种表型［11］:(1)爆发性传染性单核细胞增多症。伴有病毒相关的噬血综合征，最为常见，占50%。发生于5～17岁。表现为CD8T细胞、EB病毒感染B细胞和巨噬细胞大量增生并在全身各脏器浸润，造成爆发性肝炎和骨髓增生不良。(2)B细胞淋巴瘤。发生于淋巴结以外部位，最常侵犯肠道回盲区，病理学通常是Burkitt型，占30%。(3)丙种球蛋白异常。约占20%。尽管XLP对EB具有高易感性，但EB病毒在XLP患者中检出率并非100%［12］。XLP发病年龄平均在3～8岁，40岁死亡率接近100%。

3.2.2.2 移植后淋巴组织增生性疾病(posttransplant lymphoproliferative disease，PTLD) 移植后免疫抑制均可导致EB病毒大量复制［13］，从而导致淋巴瘤，PTLD的发生与免疫抑制的程度有关［14］。停止免疫抑制剂是成功治疗PTLD的关键，但目前尚无预防PTLD的药物［15］。

4 诊 断

4.1 临床症状 以发热、咽痛、颈后淋巴结肿大、疲劳、肝脾大为主要表现。

4.2 非特异性实验室检查 由Hoagland’s提出的标准［16］:临床表现加外周血常规(淋巴细胞＞50%，异型淋巴细胞＞10%)加嗜异凝集抗体IgM阳性。实验室诊断IM，几乎都是由嗜异性抗体试验诊断［17］，但依然存在假阴性和假阳性，且阳性表达不能完全判断处于急性感染期。

4.3 EB病毒特异性抗体的测试 急性原发性EB病毒感染的特征为EBV－CA IgM阳性，EBV－CA IgG抗体增加，但较VCA IgM抗体数量少，虽然感染EB病毒后EBNA抗原1～6型比EBV－EA IgG及EBV－CA合成早，但EBNA只有在B细胞破坏后才能与免疫系统接触，抗ENBA－1 IgG通常在临床症状出现的3～4周前不可测得，因此提示既往感染［18］。在感染后恢复期(第3周至第6个月)，VCA IgM抗体逐渐减少并消失，而VCA IgG抗体上升，并持续终生。EBNA1 IgG抗体成为可检测并且持续存在。近年来，抗体亲和力成为确定新近感染的可靠方法，随感染的继续，抗体亲和力逐渐升高，只要在血清中未检测到高亲和力抗体，就认为感染仍然处于早期阶段［19］。

4.4 病毒的检测和定量 80%～90%的IM患者的咽拭子和外周血淋巴细胞可培养出EB病毒。鉴于健康人和其他一些无关疾病患者亦可以培养出EB病毒，因此体外培养病毒检测不推荐。EB病毒还可用组织样本中免疫组化方法来鉴定。原位杂交检测EB病毒编码的RNA转录产物(EBERs)是检测组织内EB病毒的金标准［20］。PCR方法可用于体液和组织内EB病毒定性或定量检测，并更具有敏感性，尤其是在免疫缺陷患者［21－22］。但是，对于检测 EBV －DNA 的标本种类存在争论。定量PCR可用于非典型临床表现及嗜异性抗体阴性的IM幼儿进行正确的病毒诊断［23］。移植后患者在感染最初7～10 d中，全血病毒载量在5000至50000 copies/mL，甚至以上;接受移植的患者可出现严重的EB病毒感染相关疾病，是必要定量PCR检测［24－25］。移植后患者全血中病毒载量＞4000 copies/mL或病毒载量持续上升提示应减少免疫抑制剂量及开始抗病毒治疗。

5 治疗及控制策略

5.1 IM的治疗 包括:(1)退热药物。(2)镇痛药。在IM初期疼痛控制是很重要的。(3)液体和营养的补充。(4)制动。卧床休息是不必要的，但身体接触的运动是禁忌［26－27］。(5)糖皮质激素，用于传染性单核细胞增多的症状控制，临床经验显示可用于控制IM严重并发症发生［28］。

5.2 抗病毒药物 核苷类似物是唯一临床试验中EB病毒感染的抗病毒药物。伐昔洛韦比阿昔洛韦至少高50%的口服生物利用度，因此，它具有更强抗EB病毒的潜力。研究发现伐昔洛韦联合泼尼松龙治疗具有临床使用价值，但不提倡抗病毒治疗原发EB病毒感染［26］，对重症IM患者回顾性对症研究仍未得出明确结论［28］。目前临床所用药物如:(1)阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦等无环鸟苷类药物。(2)利巴韦林。(3)干扰素。细胞表面与特殊的受体结合，诱导细胞产生一种抗病毒蛋白(AVP)，选择性地阻滞宿主细胞mRNA的传递和蛋白合成，使病毒不能复制。因干扰素的副作用多，临床上较少使用。

5.3 移植后患者的处理 在移植后患者中潜在的严重的EB病毒感染时首先减少免疫抑制。如果不足以使病毒感染得到控制，可运用人源化单克隆抗－CD20(利妥昔单抗)，也可联合化疗。在难治病例，可予致敏CD8+T细胞的免疫疗法。

5.4 控制策略

5.4.1 EB病毒暴露最小化 移植后原发性EB病毒感染通过为EB病毒先天未感染的受体寻找EB病毒阴性的捐助者可以预防。对于移植后患者，常规给予抗病毒药物3～6个月以防止或抑制疱疹病毒感染，重点是预防CMV，但是在移植后EB病毒感染中的地位还未明确［29］。

5.4.2 发展预防性疫苗 EB病毒膜蛋白gp350/220为靶抗原的亚单位疫苗是近年来EB病毒疫苗研究的热点，Ⅱ阶段人体实验中，该疫苗可与明矾及单磷酰脂A共同作用下减少血清学阴性成人的IM患病率，但对感染率影响不大。含有与EB病毒延迟蛋白相关多肽的疫苗经少部分成人测试可预防IM［30－31］，也可用于对鼻咽癌的预防［32－33］。CD8+T细胞肽表位疫苗，通过刺激机体产生CD8+T细胞与EBNAs产生免疫反应从而限制受感染的B细胞扩增，对预防EB病毒感染有一定效果。另外，有研究显示可预防多发性硬化［34］。

6 展 望

大多原发EB病毒感染后出现严重并发症的主要原因是免疫系统不能控制病毒感染或无法抑制癌变，研究感染后重症病例及其治疗具有重要意义。EB病毒疫苗可减少大量原发EB病毒感染，防止或减缓慢性感染的严重并发症，将会是EB病毒研究中的发展方向。

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