维持性血液透析患者并发肺动脉高压的研究进展

陈 稳，梅 峰，罗朋立

(青海大学附属医院，青海 西宁 810000)

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是指各种原因引起的肺血管阻力升高的临床综合征。PAH的发生发展是一个复杂、多因素的病理生理过程。越来越多的研究表明PAH是终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)患者的常见并发症。同肾脏病一样，PAH有着重要的流行病学特征。世界卫生组织(WHO)将引起PAH的重要因素分成4组，包括肺动脉病变、左心疾病、慢性呼吸系统疾病以及慢性血栓栓塞性疾病［1］。近年来，国内外学者对维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者并发 PAH的影响因素越来越重视，有研究提出新的相关因素，我们将其称为“原因不明的肺动脉高压”，其中包括动静脉瘘、心脏舒缩功能障碍、体液过多、骨矿物病症和非生物相容性透析膜等。MHD患者发生PAH之后右心功能逐渐减退，最终可因右心功能衰竭而死亡，是ESRD患者和透析患者死亡率的独立预测因素［2］。现将这一问题综述如下。

1 流行病学概况

目前，对于PAH的流行病学情况并没有大型的通过右心导管插入测定肺动脉压的准确的研究分析，研究多通过无创超声心动图的检查较为准确检测肺动脉压力。目前国际推荐超声心动图拟诊肺动脉高压的肺动脉收缩压标准为≥35mmHg(1mmHg=0.133 kPa)。使用动静脉瘘(arteriovenous fistula，AVF)进行MHD的患者并发 PAH发生率约为 27% ～58%［3］，而严重PAH的MHD患者(PAH≥50mmHg)发生率约为7%～29%［4］。Yigla等［4］对 6 例 ESRD 患者透析前行心脏彩超检查，其中4例在开始透析后发展为PAH(37～45mmHg)，那些经过超声心动图筛选的患者在开始透析前PAH发生率13%，而在开始透析后1年内上升到18%［2］。此研究证明开始透析的时间与患者PAH的发生有关。对肾移植前患者的大量研究显示，没有透析或透析时间在1年以内者分别与透析时间在1～2年者和超过2年者的比较，PAH发生率从25%上升到 38%和 58%［5］。

Yigla等［4］研究发现，在无明确病因的PAH者中，约10%为ESRD和(或)经动静脉内瘘血管通路长期进行血液透析者。Havlucu等［6］对比了25例MHD者和23例未透析者，发现PAH发生率分别为56%和39.1%。Abdelwhab等［7］同样对比了45例MHD者和31例未透析的ESRD者，发现PAH患病率分别为44.4%和32.3%。Canan等［8］对116例HAD的ESRD者行超声心动图检查，检出PAH者25例(21.6%)。Ramasubbu等［9］进行的一项前瞻性研究中，对90例经动静脉瘘或长期导管MHD的患者行超声心动图，检出PAH者42例(47%)，其中18例(20%)达到了严重PAH标准。2009年孟娟等［10］回顾性分析了184例MHD患者，其中发生PAH者65例(35.3%)。2009年刘连升等［11］发现73例MHD者中并发PAH者33例(31.5%)，其中动静脉内瘘组17例(42.5%)，中心静脉导管组6例(18.2%)。

综上所述，PAH的发生率似乎并无明显的地域差异，而且可以看出，PAH这一在普通人群不常见的病理变化在MHD者中发病率较高。

2 发病机理

除PAH分类中前4组有较为明确的病因外，还有很多PAH的发生原因不明，特别是MHD患者发生机理至今尚未充分地阐明，目前更多地归因于多种因素的交互作用改变了ESRD和MHD患者的心血管生理功能，包括增加肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)的协同作用、心输出量(cardiac output，CO)的增加、升高的肺毛细血管楔压(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)等。

2.1 肺血管阻力 尿毒症内皮功能障碍的作用。尿毒症患者存在的激素和代谢紊乱会导致肺血管收缩、肺血管顺应性降低，结果ESRD患者便出现异常的内皮依赖的血管扩张［12］。尿毒症患者血管内皮细胞受缺血、缺氧、高血压以及毒素蓄积、酸碱失衡的影响，导致内皮细胞功能紊乱，使肺血管内皮组织受损。缺氧和二氧化碳潴留引起肺小动脉持续收缩和肺血管重塑，使肺血管直径缩小，增加血液黏稠度和红细胞比容，导致PVR增加，引起PAH。尿毒症的病理生理通过改变血管舒张因子的平衡而影响肺血管流量，比如前列环素和一氧化氮(NO)，血管收缩因子如内皮素－1(endothelin－1，ET－1)、血浆不对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethyl arginine，ADMA)、凝血恶烷。

ET－1和血浆ADMA水平在ESRD患者是升高的。ET－1是由血管床产生的强有力的血管收缩因子，已有研究证实增加的ET－1与慢性肾脏病有着密切的联系［13］。NO作为内皮依赖性舒张因子是在血管内皮细胞产生的L－精氨酸在一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase，NOS)作用下生成的。Nakhoul等［14］研究了ET－1和NO在PAH发生中所起的作用，结果表明尿毒症患者在长期维持性血液透析的情况下使NO减少，这个发现也在腹膜透析患者中得到证实。此外，ESRD患者的血管对NO的敏感性较低［15］。

2.2 肺血管阻力 血管钙化和血栓栓塞性疾病。血管钙化是PVR增加的另一个可能的原因。在一项生理研究中，暴露于高水平的甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)下，狗的肺动脉发生钙化，从而导致扩散能力和肺顺应性降低，并且在甲状旁腺切除术后均降至正常。但在另一项研究中，15个并发PAH的血液透析患者同非PAH的透析患者比较，PTH水平或者发生肺动脉钙化的数量并无明显不同［16］。对发生PAH的患者与没有PAH的患者的PTH水平进行研究时，可以看到很多研究结果是不一致的［17，6］，也有许多其他的关于PTH检测未检出明显异常［3，7］。

一些理论解释说并发PAH的ESRD患者包括由血管通路血栓清除术后再次引起的血栓栓塞性疾病，都与亚临床肺栓塞和PVR增加有关。在一项回顾性对照研究中，病例组88例发生血栓的血液透析患者同对照组117例未发生血栓的ESRD患者比较，更可能发生PAH(OR1.5)，尽管这没有显著性差异［18］。

2.3 心输出量(CO) 动静脉内瘘和贫血介导的肺循环血流增加。有研究表明，动静脉内瘘术后左室射血分数增加可以持续到术后3个月。ESRD患者使用动静脉内瘘行血液透析(hemodialysis，HD)，由于存在明显左向右分流，并且随着时间推移，分流量逐渐增加，其心输出量升高已超出肺循环调节能力，从而肺血管发生解剖及功能性改变［19］。也有数据研究提出相反的观点，使用AVF透析的ESRD患者同使用中心静脉导管透析的患者比较PAH的发生无明显异常。有其他研究表明在暂时的压迫关闭AVF(降低心输出量)或成功地肾移植(改善尿毒症症状)后，或者每次血液透析(降低PCWP)后，CO和PAP都显著降低。此外，高CO会因CKD和HD患者的贫血和液体负荷过重而加重［4，17］。很多研究发现，并发 PAH 的 ESRD患者与未发生PAH者相比较血红蛋白水平更低［3］。

2.4 肺动脉楔压增高 慢性肾功能衰竭是引起PWCP增高的最常见原因，主要是由于长期慢性的容量负荷过重、平均动脉压升高、尿毒症介导的心肌平滑肌细胞功能障碍、贫血介导的氧分压过低以及心脏功能损害共同作用的结果，并且在ESRD的患者中更常见［20］。Ramasubbu等［9］对 90 例 MHD 患者进行研究发现，并发PAH者均有明显高的肺毛细血管楔压。持续增高的PWCP是由于受损的心脏舒缩功能随着肺泡毛细血管内皮细胞基底层表面增厚和相关部位的肺泡周围组织细胞增殖导致血管重构。

2.5 心功能相关指标 研究对实验患者行超声心动图检查，检测其心脏功能与 PAH的相关性。Yigla等［4］对58例MHD患者进行研究后发现，患有PAH者的CO较无PAH者明显高，增高的CO会加重肺循环的负担，从而容易发生PAH。Abdelwhab等［7］对76例ESRD者进行回顾性分析，发现其中合并PAH者中有76.7%存在左室舒张功能障碍。Canan等［8］对116例MHD患者回顾性分析后发现，并发PAH者的左心室射血分数明显降低。

3 治 疗

对于PAH患者的治疗主要根据PAH分类情况给予病因治疗，其次是对症治疗。一般治疗措施包括限制重体力活动、接种疫苗预防流感以及对缺氧患者实行家庭氧疗。根据PAH的相关发病机理，使用ET－1受体拮抗剂、前列环素类药物、血管扩张剂及NO及其前体等药物可以降低PAH或预防PAH的发生，但是这些药物仍缺乏在HD患者并发PAH应用的临床证据。对于MHD患者定期行多普勒超声心动图检查评估PAH的发生，并早期干预贫血、转移性钙化等相关的影响因素。

目前的研究通过降低CO来降低PAP的原因，不仅降低了肺循环血流而且降低了PVR。Yigla等［4］发现，结扎动静脉瘘后PAP会下降。Bozbas等［21］通过对35例接受成功肾移植的ESRD患者进行回顾性分析，发现患者接受肾移植后PAP显著下降。因此，许多学者认为出现严重的进行性PAH是ESRD患者肾移植的另一指征。

由于PAH发病过程的复杂性，潜在的治疗靶点很多，治疗上很难针对所有的靶点进行治疗，故肾脏病临床医师对于并发PAH的MHD患者需详细了解其个人情况，再制定方案给予个体化的治疗。

4 预后与展望

MHD患者并发PAH后预后都很差，5年生存率较低，症状出现后平均生存期为1.9年，有右心衰表现者平均生存时间小于1年。

HD作为ESRD患者最常见的治疗方式，为患者减轻病痛、延长寿命的同时，也出现越来越多的并发症，以PAH最为常见和严重，且对于其研究也是近几年越来越重视，治疗上的研究仍需要进行大样本的随机对照实验及大规模的流行病学统计。对于MHD患者，应定期行超声心动图检查以估测肺动脉收缩压，了解患者并发症情况，从而对MHD患者并发PAH者进行早期干预，改善MHD患者的预后。

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