Cell:颠覆性发现—PKC是肿瘤抑制蛋白

郭 鹏 介评

(西安交通大学医学院第一附属医院泌尿外科， 陕西西安 710061)

前沿·动态·热点

Cell:颠覆性发现—PKC是肿瘤抑制蛋白

郭 鹏 介评

(西安交通大学医学院第一附属医院泌尿外科， 陕西西安 710061)

蛋白激酶K；肿瘤抑制蛋白；癌；佛波酯

数十年来人们一直相信蛋白激酶C(PKC)会促进癌症，并根据这一点全力开发PKC抑制性药物。然而加州大学的科学家们发现，PKC其实是一个重要的肿瘤抑制蛋白，应当在治疗过程中恢复癌细胞中的PKC活性。这一颠覆性研究成果最近发表在Cell (ANTAL CE, HUDSON AM, KANG E, et al. Cell, 160:1-14)杂志上。

蛋白激酶C是许多细胞活动的催化剂，包括细胞生存、增殖、凋亡和迁移，而这些活动都与癌症相关。之前人们发现，肿瘤生产的佛波酯(phorbol ester)和植物生产的特定化合物能够结合并激活PKC。由此形成了癌症领域的一个经典理论，佛波酯激活PKC能促进致癌物诱导的肿瘤形成。

“三十年来，人们一直以为抑制或阻断PKC信号能够阻碍或中止肿瘤发展，并以此为基础寻找新的癌症疗法，”这项研究的领导者NEWTON教授说，“但PKC在化疗中表现总是令人难以捉摸。” NEWTON等人找到了原因，PKC并不促进癌症进程，相反它们的作用是抑制肿瘤生长。

目前，人们已经在人类癌症中鉴定到了超过550种PKC突变。文章的第一作者ANTAL通过活细胞成像，对其中40多种突变进行了研究。他发现，包括活性调节区域C2段和激酶活性区域内的突变，大多数PKC突变减少或废除了PKC活性，没有一个突变是激活PKC的。这些突变能阻碍信号结合，阻止PKC形成正确结构，或者损害PKC的催化活性。这一结果完全不符合PKC是促进肿瘤发生的理论。

进一步研究显示，通过CRISPR技术在一个来源于病人的结肠癌细胞基因组中校正一个功能缺失的PKCβ突变，能抑制小鼠中移植瘤生长。这说明，PKC的正常活性其实是抑制癌症的。作者利用生物信息学技术分析发现，PKC突变经常与抑癌基因P53突变同时发生，可能是因为PKC能保护P53蛋白的稳定性；PKC突变在某些肿瘤中也以较高频率与癌基因Ras突变同时存在，表明PKC可能抑制突变Ras的活性。总之，PKC的失活突变更利于肿瘤中的癌基因发挥作用，促进肿瘤发生发展。

“大量癌症临床试验证明，抑制PKC是一个失败的策略，而且PKC抑制还会影响患者对化疗的响应，”NEWTON说。“从我们的研究来看，这些问题都是理所当然的。人们需要对治疗策略做出改变，以恢复PKC活性为目标，而不是抑制它。这与以往的癌症信条完全相反。”

那么人们之前为什么会误以为PKC促进肿瘤呢？用佛波酯长时间激活PKC会导致它们降解，文章第一作者ANTAL说。之前的研究主要是将含量低于临界值的致癌物涂在小鼠皮肤上，然后反复使用佛波酯。“反复使用佛波酯导致了PKC损失，减少了它们对致癌信号的抑制，结果就会出现促进肿瘤的效果。”

点评：佛波酯在低剂量处理细胞时激活有抑癌作用的PKC，从这一角度看实际上它对肿瘤可能有一定的治疗作用。但长期反复处理细胞，PKC长期高表达，可能导致细胞内部的反馈抑制效应，导致PKC的突变或降解，从而促进了肿瘤的发生。这一机制提示人们，使用有抑癌作用的化合物时，其长期效应也可能因为细胞内部的类似机制非常复杂，抑癌通路长期激活最终导致其被抑制，抑癌药物反而促进了肿瘤发生。

R73

E

10.3969/j.issn.1009-8291.2015-04-019