European Urology:具有ERBB2突变的浸润性膀胱癌对新辅助化疗更敏感

陈玉乐 介评

(西安交通大学医学院第一附属医院泌尿外科， 陕西西安 710061)

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European Urology:具有ERBB2突变的浸润性膀胱癌对新辅助化疗更敏感

陈玉乐 介评

(西安交通大学医学院第一附属医院泌尿外科， 陕西西安 710061)

膀胱癌；新辅助化疗；肌蛋浸润性膀胱癌；ERBB2突变

以顺铂为基础的新辅助化疗联合根治性膀胱切除术是目前针对高危基层浸润性膀胱癌的一线治疗方案，但是只有大约30%～40%的患者对新辅助化疗敏感。而目前尚无可靠的临床或者病理指标能够预测化疗敏感性。近日，GROENENDIJK等在European Urology杂志发表了他们在对比新辅助化疗敏感组和不敏感组浸润性膀胱癌组织DNA改变时的新发现：具有ERBB2(erb-b2 receptor tyrosine kinase 2；即HER2，epidermal growth factor receptor 2)突变的浸润性膀胱癌对新辅助化疗更敏感。

该研究首先收集16例新辅助化疗完全应答患者和16例无应答患者的化疗前膀胱癌组织DNA作为发现组，进行针对178个肿瘤相关基因的高通量测序，结果发现有25个基因具有2个以上样品的突变。其中ERBB2突变在完全应答组(5/16)和无应答组(0/16)间的差异最为明显。进而，他们在确认组(22例完全应答和17例无应答)有类似的发现。最终，在总计38例新辅助化疗完全应答组中，有9例(24%)具有ERBB2突变；而在33例无应答组中，无1例具有ERBB2突变。并且所发现的ERBB2突变均为错义突变，大多具有激活该信号的作用。另外在对ERBB2的拷贝数增加进行对比时，没有发现两组间差异存在统计学意义。因此，他们推测对具有ERBB2错义突变的浸润性膀胱癌患者给予新辅助化疗能够获得更好的治疗效果。

在之前的报道中，肌层浸润性膀胱癌中ERBB2的突变概率为10%左右(TCGA.Nature, 2014, 507(7492), 315-322)；而在微乳头状膀胱癌中，这一比例甚至达到40%(ROSS JS，WANG K，GAY L，et al.Clin Cancer Res, 2014, 20(1), 68-75)。但是本文作者在重新检查ERBB2突变的标本时，并没有发现存在微乳头状膀胱癌的病理现象。另外一项旨在对浸润性膀胱癌进行分子分型并寻找新辅助化疗新指标的研究中(CHOI W, PORTEN S, KIM S, et al.Cancer Cell,2014,25:152-65)，ERBB2被认为是一个典型的Luminal(基底样)型膀胱癌的标志，并且这一类型对新辅助化疗表现出高敏感的特点(与P53-样类型相比)。这与本研究中发现的ERBB2错义突变致激活进而对新辅助化疗高敏感的观点有一定契合。

肿瘤中某基因的突变激活、拷贝数增加或者表达增高一般来说预示该基因可以作为预后指示或者治疗靶点。在乳腺癌中，ERBB2阳性的患者给予新辅助化疗联合一种或多种ERBB2靶向药物能够增加治疗的缓解率。也有发现在浸润性膀胱癌中，高表达ERBB2对化疗和放疗联合治疗更可能耐受，具有较低的生存率(INOUE, et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014, 90(2), 303-311)。而具有ERBB2突变的体外培养细胞系对拉帕替尼(抗ERBB1和ERBB2)表现出更高的敏感性(DE MARTINO,et al.Cancer Biol Ther, 2014, 15(9), 1239-1247)。本研究的一个特点在于发现ERBB2突变是一个传统的化疗敏感性指标，而不是靶向ERBB2的指标。但作者也注意到3/11(27.3%)具有ERBB2突变的患者即使接受了新辅助化疗，最后还是出现了远处复发和转移。他们设想对这一部分患者给予化疗和抗ERBB2的靶向治疗可能更有效。

点评：以顺铂为基础的全身化疗是目前治疗肌层浸润性膀胱癌的重要方法，然而事实上只有部分患者能获得较好的化疗效果。由于传统的膀胱癌分级分期方法不能准确预测化疗敏感性，建立新的膀胱癌分类标准及实现个体化治疗对于提高膀胱癌的治疗效果具有重要意义。近年来，多位研究者致力于膀胱癌分子分型的研究，并取得了阶段性成果。初步研究结果表明，具有不同分子表达谱的肌层浸润性膀胱癌具有不同的化疗敏感性。本研究首次发现肌层浸润性膀胱癌ERBB2错义突变可作为预测以顺铂为基础的新辅助化疗敏感性的分子标志，具有一定的科学价值和实践意义。未来的研究工作中尚需要通过进一步的多中心、大样本数据来验证这一发现。

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E

10.3969/j.issn.1009-8291.2015-04-018