妊娠相关性急性肾损伤的研究进展

宁耀贵，徐 颢，罗维远，陈金龙，余剑华，张民伟



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妊娠相关性急性肾损伤的研究进展

宁耀贵，徐 颢，罗维远，陈金龙，余剑华，张民伟

妊娠相关性急性肾损伤(PR-AKI)的发病率在逐年下降，但其仍是导致产妇和胎儿预后不良的危险因素。深入理解妊娠期间肾脏的生理性改变有助于对PR-AKI进行正确的评估、诊断和治疗。本文总结了妊娠期间肾脏的适应性生理变化，肾功能评估，PR-AKI的诱因、病因、诊断和治疗措施，以期临床上能早发现、早诊断和早治疗PR-AKI，改善孕产妇和胎儿预后。

妊娠；急性肾损伤；诊断；治疗

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是一种较为常见的临床综合征，是孕产妇严重的合并症之一。虽然妊娠相关性急性肾损伤(pregnancy-related acute kidney injury，PR-AKI)的发病率在逐年下降，但是孕产妇发生PR-AKI仍有非常高的病残率和病死率，据报道发生PR-AKI的产妇死亡率为7%～30%[1-3]。本文对PR-AKI的评估、诊断、治疗进展进行总结，现报道如下。

1 妊娠期肾脏生理性变化

妊娠期间肾内血流动力学、肾大小和内分泌等都发生一些生理性变化。妊娠后，肾血管和间质扩张导致肾脏体积增大30%，重量增加20%；胎盘子宫循环和外周血管舒张，导致血管阻力降低，血压降低10～15 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，肾血流量增加50%～80%，肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)升高40%～60%；由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活和钠潴留，常伴水潴留，致孕妇出现水肿。除了肾脏血管扩张外，黄体分泌松弛素，引起肾入球小动脉和出球小动脉阻力降低，促进肾血流增大和GFR升高以及溶质清除增加，并导致循环中肌酐、尿素氮和尿酸生理性下降。由于球管失衡，肾小管重吸收相对降低，导致孕妇出现尿酸尿、糖尿和氨基酸尿。妊娠晚期，滤过负荷增加和肾小管重吸收减少以及肾小球毛细血管对清蛋白通透性增加，蛋白的排泄量从正常的60～90 mg/24 h增加到180～250 mg/24 h[4]。通常尿蛋白排泄<260 mg/24 h、尿液试纸检查尿蛋白呈现1+就为异常。镜下血尿常提示肾脏存在病变。急性肾皮质坏死时可出现肉眼血尿。

肾脏生理性改变会影响孕妇体内电解质的平衡。GFR和钠滤过分数增加，肾排钠增多，但在近曲小管和肾单位远端重吸收增加以维持钠平衡；虽然醛固酮水平增高，但由于孕酮与肾单位远端盐皮质激素受体存在竞争作用，因此并不出现排钾增多；血氯浓度往往无显著变化；1,25-二羟维生素D3水平升高，促进胃肠道对钙的吸收增加，常导致高钙血症[5]。80%的孕妇出现泌尿系统扩张和肾积水。虽然平时无临床症状，但这种扩张使孕妇易患泌尿系感染，常常导致孕妇和胎儿并发症。孕激素增高刺激脑呼吸中枢导致分钟通气量增加，二氧化碳分压(PCO2)下降和轻度慢性呼吸性碱中毒，并代偿性的肾排泄碳酸氢盐增加。胎盘分泌血管加压素酶，使抗利尿激素去活性可引起肾性尿崩症，导致多尿、口渴和高钠血症[6]。但由此导致的容量损耗很少引起肾前性容量不足和AKI。妊娠期肾脏的生理性适应机制在理解评估肾功能的实验室指标、液体平衡状态、电解质和酸碱平衡时具有重要的临床意义，在孕产妇的救治时均需予以考虑。

2 PR-AKI的高危因素

发生PR-AKI的危险因素有妊娠年龄、高血压、子痫前期、妊娠高血压、蛋白尿、糖尿病、血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)等[7-8]。系统性红斑狼疮特别是Ⅲ型和Ⅳ型以及抗磷脂抗体综合征也都是PR-AKI的危险因素。

3 PR-AKI的病因

PR-AKI发生呈双峰分布：一个高峰在妊娠早期(12～18周)，主要病因是妊娠剧烈呕吐或感染(包括脓毒症性流产)；另一个高峰是妊娠晚期(35周以后和产褥期)，多由产科各种妊娠相关性综合征引起。妊娠晚期，PR-AKI发生更频繁，通常与子痫前期、妊娠期急性脂肪肝、HELLP综合征、血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)、溶血性尿毒症综合征(hemolytic uremic syndrome，HUS)和脓毒血症有关[1,9]。

PR-AKI的病因也分为肾前性、肾性和肾后性(见表1)。PR-AKI的肾前性原因多见于妊娠早期出现妊娠剧烈呕吐或大出血等导致血容量减少或休克。若未及时处理这些病因，会导致急性肾小管坏死。PR-AKI的肾性原因主要是各种原因导致的脓毒症性流产、急性肾盂肾炎、微血管血栓性病变等。脓毒症是PR-AKI的重要病因，尤其是在发展中国家常见。由于妊娠期间激素和解剖性改变导致孕妇易出现无症状性菌尿，可见于2%～7%的孕妇，如果不给予处理，比非妊娠妇女更易于进展到肾盂肾炎(高达40%)[10]。妊娠期间发生肾盂肾炎可引起肾微小脓肿和AKI。胎盘早剥引起的大出血或其他严重病理产科(如前置胎盘、长期宫内死胎、羊水栓塞)等可导致急性肾皮质坏死(acute cortical necrosis，ACN)，2%～7%的PR-AKI是ACN。PR-AKI的肾后性原因主要为尿路梗阻，如妊娠子宫压迫输尿管。医源性损伤输尿管和膀胱是PR-AKI的极其少见的原因，发生率为0.006%～0.94%[11]。常见的原因是意外损伤膀胱和输尿管或直接切断输尿管。

表1 妊娠相关性急性肾损伤的病因

4 PR-AKI的肾功能评估

临床上，多应用血清肌酐(serum creatinine，Scr)作为AKI时GFR的标志物。AKI早期，由于GFR下降可由双肾残存的代偿功能及近曲小管上皮细胞排泌肌酐增强所代偿，因此，应用Scr来判断AKI时会低估实际GFR损伤程度。当GFR大约下降50%之后，Scr水平才开始超过参考范围，此后Scr的变化才较好地反映了GFR的损害。另一方面，Scr值由产生、分布及肾脏排泄三个因素决定。AKI时，肌酐不仅通过肾脏排泄受到损害，而且其产生和分布状态也不稳定，从而直接影响最终的Scr值。而且妊娠期间肾血流增大和GFR升高以及溶质清除增加，循环中肌酐出现生理性下降，因此在孕产妇需要谨慎地评估Scr实际值。

妊娠期间，应用GFR作为孕妇肾功能的标志物具有其优点，即在血肌酐正常的情况时，可助于鉴别是否有肾功能不全。在英国，通常是通过肾脏病膳食方程(MDRD)计算GFR。一项研究比较了改良的MDRD与菊粉清除率计算的GFR[12]；另外一项研究比较MDRD方程、Cockcroft-Gault方程计算的GFR[13]。两者都得出结论，MDRD和Cockcroft-Gault方程在评估特定人群GFR值时不准确，前者会高估GFR、后者则低估GFR，都不适合于孕产妇。而且国内的研究发现MDRD可能不适合中国人[14]。

评估肾功能的另一个方法是计算肌酐清除率。收集24 h尿液计算肌酐清除率，该方法存在标本收集不方便和不完整的可能性，往往会影响测定结果。菊粉清除率或放射性核素标记物51Cr-EDTA 是测定GFR的金标准，这种方法具有可重复性的优点，但劳动强度大和价格昂贵，并且是一种侵入性方法。因此，目前多数情况下还是继续应用Scr来确定肾功能损害。

5 PR-AKI的诊断

关于PR-AKI的定义目前尚无定论，文献报道的关于妊娠患者肾脏疾病的诊断定义有很高的异质性[15]，依据Scr增高水平或是否需透析来界定差异很大。一些学者应用RIFLE标准，分为危险、损伤、衰竭、功能丧失和终末阶段，其关心的重点是Scr或GFR的变化和尿量的变化[16]。急性肾损伤网络(AKIN)和改善全球肾病预后组织(KDIGO)两者关于AKI的定义都是基于尿量和Scr(≥26.2 mmol/L或0.3 mg/dl)的变化[17-18]。这三种AKI的定义是否适用于PR-AKI需要进一步研究来证实。妊娠期间由于溶质清除率增加和血浆容量扩张，GFR显著下降或Scr绝对值较大的升高才能达到AKIN或KDIGO-AKI标准的Scr增加0.3 mg/dl，故普通人群诊断AKI的Scr值并不适合于诊断PR-AKI。孕产妇正常肌酐基线值约为0.5 mg/dl，因此有学者推荐在孕产妇当48 h内Scr升高到>1.0 mg/dl或Scr升高0.1 mg/dl都应视为异常，考虑AKI[19-20]。PR-AKI的肾前性、肾性或肾后性病因判断要根据既往史、体格检查、尿液检查和AKI的一般原则。

6 PR-AKI的治疗

PR-AKI的治疗需要多学科协作，包括妇产科、肾内科、ICU等。健全产前保健和早识别“高危”产妇至关重要。目前PR-AKI治疗方案多是基于专家意见和少数个案病例报道。孕产妇有特殊的病理生理机制，并且存在母亲和胎儿风险，因此PR-AKI的治疗需要根据病因针对性综合治疗。PR-AKI的治疗原则包括：(1)病因治疗；(2)肾功能支持治疗；(3)肾替代治疗。治疗措施包括：识别和治疗病因、严密监测、支持治疗、纠正电解质紊乱和酸碱失衡、防止肾脏进一步损伤、在一些特殊情况下及时分娩、有指征时(液体负荷、高钾、充血性心力衰竭、尿少等)腹膜透析或者透析治疗、防止弥漫性血管内凝血(DIC)、TTP或HUS患者行血浆置换治疗、补体旁路途径过度激活导致的非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)应用人抗C5单克隆抗体(eculizumab)等。

脱水导致容量不足和任何原因导致的出血，均会导致肾前性PR-AKI。可通过静脉液体复苏和输血治疗，保持血流动力学稳定，恢复和维持肾脏及子宫胎盘血流灌注，减少肾脏低灌注性进一步损害。危重症患者可行血流动力学监测指导液体管理。预防和治疗感染极为重要。严重脓毒症会导致产妇和胎儿高并发症和死亡率，因此孕产妇发生脓毒症时需要给予恰当有效的抗感染治疗。抗感染治疗要根据抗生素使用原则并兼顾母亲和胎儿的安全。抗生素的剂量根据GFR适当调整。同时治疗病因、去除感染灶，宫腔感染时需考虑彻底清宫。积极治疗并发症，必要时行血液净化治疗。

PR-AKI的并发症包括高钾血症、高血压、代谢性酸中毒、贫血、容量过负荷等。高钾血症推荐用胰岛素、高糖和阳离子树脂处理。阳离子交换树脂在消化道局部发挥作用，对胎儿无副作用。高血压是PR-AKI常见的临床表现之一，目前尚不清楚血压多高时需要抗高血压治疗。一些抗高血压药物在孕产妇中为禁忌，如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)和血管紧张素受体拮抗剂(ARBs)；另外有些治疗也不推荐(如利尿剂存在导致孕产妇容量不足风险)。孕产妇高血压的一线治疗药物有甲基多巴和拉贝洛尔[21]；盐酸肼苯哒嗪多用于产妇伴有严重高血压，但具有胎儿和产妇不良反应；二氢吡啶类钙通道阻滞剂可安全用于产妇。代谢性酸中毒可以用碳酸氢钠治疗，使动脉血pH值接近7.2，在这种pH值水平酸中毒的不利影响最小[22-23]。严重贫血时需要输血治疗。合并充血性心力衰竭或围生期心肌病的孕产妇，往往会引起液体过负荷和低氧血症，会对产妇和胎儿造成不良影响。因此，在这些情况下，可酌情应用袢利尿剂，必要时行血液净化治疗。

PR-AKI开始行肾替代治疗(renal replacement treatment，RRT)的指征包括：酸中毒、电解质紊乱、尿毒症和液体过多。报道的PR-AKI行RRT的范围很大，取决于研究的人群。间歇性血液透析和腹膜透析都可有效地治疗PR-AKI[24]。目前尚缺乏RRT开始治疗的时机、模式和剂量方面的数据。控制氮质血症对胎儿和产妇有益，有报道建议PR-AKI患者早期RRT，如在尿素氮适度升高就考虑RRT并且维持其值小于30～50 mg/dl[25]。其目的在于降低尿毒症对胎儿的不良影响，如羊水过多、早产、胎膜早破和发育迟缓[26- 27]。产后AKI治疗方案同非妊娠患者。危重症和血流动力学不稳定患者，需考虑给予持续血液净化治疗。持续血液净化治疗理论上有增加透析强度和对血流动力学以及容量影响小的优点，但其治疗PR-AKI的模式、剂量等需要进一步研究。

7 PR-AKI的预防和展望

PR-AKI具有高发病率和导致产妇及胎儿高病死率。AKI高危妇女需在产前进行产前保健。不适应妊娠者建议采取适当避孕措施或及早终止妊娠。妊娠期间合并严重综合征者迅速终止妊娠，防止PR-AKI发生。预防和积极治疗妊娠期间的各种感染。避免肾脏毒副作用药物，必须使用时严密监测血药浓度。加强对高危因素及肾功能的监测、进行早期诊断及治疗，降低PR-AKI患者的病死率。

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修回日期：2014-10-23)

(本文编辑：崔沙沙)

Research Progress of Pregnancy-related Acute Kidney Injury

NINGYao-gui,XUHao,LUOWei-yuan,etal.

DepartmentofCriticalCareMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofXiamenUniversity,Xiamen361003,China

The incidence of PR-AKI decreases year by year.However,it is still associated with poor prognosis of pregnant women and fetals.A thorough understanding of the physiological changes in the kidney that occur during pregnancy is essential for proper evaluation,treatment and diagnosis of PR-AKI,so the article summarizes the renal physiologic adaptations in pregnancy,kidney function evaluation,inducements,causes,diagnosis,treatment of PR-AKI in hopes of early detection,diagnosis and treatment for improving maternal and fetal prognosis.

Pregnancy;Acute kidney injury;Diagnosis;Therapy

361003福建省厦门市，厦门大学附属第一医院重症医学科

张民伟，361003福建省厦门市，厦门大学附属第一医院重症医学科；

E-mail: icuzmw@sina.com

R 692

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.04.032

2014-07-13；

宁耀贵，徐颢，罗维远，等.妊娠相关性急性肾损伤的研究进展[J].中国全科医学，2015，18(4)：479-482.[www.chinagp.net]

Ning YG,Xu H,Luo WY,et al.Research progress of pregnancy-related acute kidney injury[J].Chinese General Practice，2015，18(4)：479-482.