原发性高血压病患者血清25－羟基维生素D水平与血压变异性的相关性研究

王 欢，刘海明，胡广梅，张俊仕，徐新娟

近年来维生素D的多种生物学功能正在逐渐被发现，维生素D缺乏所带来的不良影响越来越受到重视，多项研究表明血清维生素D水平与高血压的发生密切相关［1－2］。血压变异性 (blood pressure variability，BPV)是个体在一定时间内血压变异的程度，反映交感神经与迷走神经对心血管的动态平衡，与心血管事件及缺血性脑卒中事件密切相关［3］。目前BPV与心脑血管病的关系日益受到关注，已成为高血压研究领域的热点问题，降低BPV对保护高血压靶器官有深远意义。影响BPV的因素有多种，但维生素D与BPV的关系目前尚罕见报道。本研究旨在探讨原发性高血压病患者血清25－羟基维生素D〔25－hydroxyvitamin D，25(OH)D〕水平与BPV的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 连续性选取2012年6—12月在新疆医科大学第一附属医院住院部就诊的原发性高血压病患者140例，其中男71例，女69例;年龄28～79岁，平均(53±12)岁。常规测量诊室收缩压 (clinic systolic blood pressure，cSBP)和诊室舒张压 (clinic diastolic blood pressure，cDBP)。纳入标准:原发性高血压病的诊断符合中国高血压防治指南2010推荐的诊断标准［4］，均为初次就诊且未服用降压药物者。排除标准:排除经实验室和临床检查为继发性高血压、糖尿病、睡眠呼吸暂停综合征、甲状腺疾病、VitD缺乏症、心功能不全、严重心律失常、肝肾功能不全、口服影响维生素D药物的患者。参照美国2011年维生素D缺乏的评价、治疗和预防指南，定义25(OH)D＜20μg/L为缺乏［5］，将140例原发性高血压病患者分为25(OH)D非缺乏组65例与25(OH)D缺乏组75例。

1.2 方法

1.2.1 血清25(OH)D水平的测定及其状态的确定所有患者当日晚餐后禁食，次日清晨8:00抽取外周静脉血，血样标本送至我院同位素室进行检测，采用罗氏Moundlow系列化学发光法测定。以血清25(OH)D水平作为反映25(OH)D状态的指标。

1.2.2 24 h动态血压监测 (ambulatory blood pressure monitoring，ABPM) 所有患者行24 hABPM，均于早晨10:00在左上臂佩戴时间设定统一的美国伟伦(Welch Allyn)动态血压监测仪至次日10:00，测量间隔为白昼 (6:00～22:00)每0.5 h测量1次，夜间(22:00～次日6:00)每1 h测量1次。嘱患者血压监测期间进行日常活动，但注意避免剧烈运动。测量有效率＞90%。记录24 h收缩压 (24 hours systolic blood pressure，24 hSBP)和24 h舒张压 (24 hours diastolic blood pressure，24 hDBP)、日间收缩压 (daytime systolic blood pressure，dSBP)和日间舒张压 (daytime diastolic blood pressure，dDBP)、夜间收缩压 (nighttime systolic blood pressure，nSBP)和夜间舒张压 (nighttime diastolic blood pressure，nDBP);记录BPV指标，用血压标准差作为表示BPV的指标，包括24 h收缩压标准差 (24 hours systolic blood pressure standard deviation，24 hSSD)和24 h舒张压标准差 (24 hours diastolic blood pressure standard deviation，24 hDSD)、日间收缩压标准差(daytime systolic blood pressure standard deviation，dSSD)和日间舒张压标准差 (daytime diastolic blood pressure standard deviation，dDSD)、夜间收缩压标准差(nighttime systolic blood pressure standard deviation，nSSD)和夜间舒张压标准差 (nighttime diastolic blood pressure standard deviation，nDSD)。

1.2.3 实验室指标检测方法 所有患者晚餐后禁食，次日清晨8:00抽取外周静脉血5 ml，测定空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、三酰甘油 (triglyceride，TG)、总胆固醇 (total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇 (high－density lipoprotein cholesterol，HDL－C)、低密度脂蛋白胆固醇 (low－density lipoprotein cholesterol，LDL－C)、血尿酸 (uric acid，UA)等指标;在早晨空腹时进餐83 g葡萄糖，2 h后抽取外周静脉血5 Ml，测定餐后2 h血糖 (2 h postprandial blood glucose，2 hPG)，均采用Bekmen CX自动生化分析仪测定。所有患者卧位过夜，从凌晨4:00至早晨8:00保持卧位，8:00空腹卧位抽取外周静脉血5 ml，然后立位活动2 h后在10:00立位抽取静脉血5 ml，血样注入含有乙二胺四乙酸 (EDTA)的试管中，送我院同位素室采用放射免疫法进行卧立位肾素活性 (plasma renin activity，PRA)、血 管 紧 张 素 Ⅱ (angiotensinⅡ，AngⅡ)及醛固酮的测定。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以±s)表示，采用两独立样本t检验;计数资料的比较采用χ2检验;25(OH)D与BPV的相关性分析采用Pearson相关分析;BPV影响因素分析采用多元线性回归分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般情况和实验室指标水平的比较25(OH)D非缺乏组男34例，女31例，25(OH)D缺乏组男37例，女38例，两组的男女构成比较差异无统计学意义 (χ2=0.12，P＞0.05);两组患者的年龄、体质指数 (body mass index，BMI)、FPG、2 hPG、TG、TC、HDL－C、LDL－C、UA、PRA(立位)、PRA(卧位)、AngⅡ (立位)、AngⅡ (卧位)、醛固酮 (立位)、醛固酮 (卧位)比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05);25(OH)D水平比较，差异有统计学意义(P＜0.01，见表1)。

2.2 两组血压和 BPV的比较 两组cSBP、cDBP、24 hSBP、 24 hDBP、 dSBP、 dDBP、 nSBP、 nDBP、24 hSSD、24 hDSD、dSSD、dDSD、nSSD、nDSD比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表2)。

2.3 血清25(OH)D水平与BPV的相关性 相关分析显示:血清25(OH)D水平与24 hSSD、24 hDSD、dSSD、dDSD呈负相关 (P＜0.01)，与nSSD、nDSD无相关 (P＞0.05，见表3)。

2.4 24 hSSD影响因素的多元线性回归分析 以表示BPV的指标24 hSSD作为因变量，以年龄、BMI、FPG、2 hPG、TG、TC、HDL－C、LDL－C、UA、25(OH)D、PRA(立位)、PRA(卧位)、AngⅡ (立位)、AngⅡ (卧位)、醛固酮 (立位)、醛固酮 (卧位)作为自变量进行多元线性回归分析，结果显示:25(OH)D对24 hSSD的影响有统计学意义 (P＜0.01，见表4)。以24 hSSD为因变量的多元回归方程为24 hSSD=15.990－0.276×25(OH)D，调整确定系数 (Ra2)为0.222。

表3 25(OH)D与BPV的相关性Table 3 The correlation between 25(OH)D and blood pressure variability

表1 两组一般情况和实验室指标水平的比较 (±s)Table 1 Comparison of general condition and level of laboratory parameters between two groups

表1 两组一般情况和实验室指标水平的比较 (±s)Table 1 Comparison of general condition and level of laboratory parameters between two groups

注:*为χ2值;BMI=体质指数，FPG=空腹血糖，2 hPG=餐后2 h血糖，TG=三酰甘油，TC=总胆固醇，HDL－C=高密度脂蛋白胆固醇，LDL－C=低密度脂蛋白胆固醇，UA=血尿酸，25(OH)D=25－羟基维生素D，PRA=肾素活性，AngⅡ=血管紧张素Ⅱ

组别 例数 年龄(岁)BMI(kg/m2)FPG(mmol/L)2 hPG(mmol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)HDL－C(mmol/L)25(OH)D非缺乏组 65 55±13 26.8±2.7 5.1±1.6 7.3±2.4 1.84±1.22 4.64±2.11 1.07±0.40 25(OH)D缺乏组 75 51±12 27.6±4.4 5.1±0.9 7.8±2.9 2.24±1.72 4.77±1.73 1.13±0.47 t(χ2)值卧位25(OH)D非缺乏组 2.85±0.99 317±77 24.3±5.5 2.6±2.2 1.4±1.4 60 1.78 －1.42 0.32 －1.30 －1.56 －0.40 －0.84 P值 0.08 0.16 0.75 0.21 0.12 0.69 0.40组别 LDL－C(mmol/L)UA(μmol/L)25(OH)D(μg/L)PRA(μg/L)立位 卧位AngⅡ(μg/L)立位 卧位醛固酮(μg/L)立位±21 52±16 0.23±0.17 0.20±0.12 25(OH)D缺乏组 2.82±0.92 329±63 9.6±5.2 3.1±2.8 1.8±1.7 54±22 48±19 0.25±0.19 0.19±0.12 t(χ2)值0.85 0.31 0.00 0.26 0.19 0.16 0.14 0.52 0.61 0.19 －1.02 16.16 －1.14 －1.31 1.42 1.48 －0.65 0.51 P值

表2 两组血压和BPV的比较 (±s，mm Hg)Table 2 Comparison of blood pressure and blood pressure variability between two groups

表2 两组血压和BPV的比较 (±s，mm Hg)Table 2 Comparison of blood pressure and blood pressure variability between two groups

注:BPV=血压变异性，cSBP=诊室收缩压，cDBP=诊室舒张压，24 hSBP=24 h收缩压，24 hDBP=24 h舒张压，dSBP=日间收缩压，dDBP=日间舒张压，nSBP=夜间收缩压，nDBP=夜间舒张压，24 hSSD=24 h收缩压标准差，24 hDSD=24 h舒张压标准差，dSSD=日间收缩压标准差，dDSD=日间舒张压标准差，nSSD=夜间收缩压标准差，nDSD=夜间舒张压标准差

cSBP cDBP 24 hSBP 24 hDBP dSBP dDBP nSBP 25(OH)D非缺乏组 65 150±13 91±11 134±12 79±10 132±12 79±10 127±组别 例数13 25(OH)D缺乏组 75 158±15 96±11 144±13 87±11 143±16 87±13 136±16 t 值 －3.48 －2.90 －4.63 －4.67 －7.75 －3.92 －3.56 P值 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00组别 nDBP 24 hSSD 24 hDSD dSSD dDSD nSSD nDSD 25(OH)D非缺乏组74± 8 12±4 10±2 12±3 9±3 11±4 9±3 25(OH)D缺乏组 81±11 18±3 13±4 17±4 13±4 14±6 10±4 t 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01－3.63 －10.46 －5.81 －8.90 －5.14 －3.24 －2.51 P值值

表4 24 hSSD影响因素的多元线性回归分析Table 4 Themultiple linear regression analysis on the influencing factors of 24 hSSD

3 讨论

维生素D是一种具有多种生物学功能的脂溶性维生素，人体中维生素D的来源主要为饮食摄入和日照下皮肤合成，其营养状况受皮肤对紫外线的暴露、空气污染、工作条件、着装、防晒霜、户外活动等多种因素影响［6］。近年来，多项研究表明维生素D有抗血压升高的效应，其机制包括抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统、预防继发性甲状旁腺功能亢进症、影响胰岛素敏感性、抗炎作用和血管保护作用等［7］。维生素D缺乏症已成为一个全球性健康问题［8－9］，国内许多调查也证实了维生素D缺乏的状态普遍存在［10－15］。

BPV是描述血压在一段时间内波动的指标，其变化与高血压靶器官损害密切相关:(1)心脏损害:有研究表明，收缩压变异性增大与冠心病发病率显著相关［16］，并且左室质量指数和 BPV之间有独立的相关性［17］;(2)脑损害:刘文宏等［18］对730例脑梗死患者进行长期随访发现脑梗死患者BPV客观存在，BPV是不依赖于平均血压的深部及幕下微血管病变的独立危险因素;(3)肾脏损害:梁超等［19］对314例患者临床资料进行回顾性分析发现高血压患者微量清蛋白尿与血压变异系数，尤其是收缩压变异系数独立相关;(4)血管损害:研究发现血压变异对原发性高血压病患者动脉弹性产生显著影响，是动脉粥样硬化的主要危险因素［20］。

本研究结果显示，25(OH)D缺乏组与25(OH)D非缺乏组患者的 cSBP、cDBP、24 hSBP、24 hDBP、 dSBP、 dDBP、 nSBP、 nDBP、 24 hSSD、24 hDSD、dSSD、dDSD、nSSD、nDSD间有差异;血清25(OH)D水平与24 hSSD、24 hDSD、dSSD、dDSD负相关;25(OH)D对24 hSSD影响有统计学意义，说明血清25(OH)D缺乏可引起BPV的增加，提示25(OH)D缺乏可加重血压波动。25(OH)D缺乏引起血压波动可能与以下机制有关:高血压是一种炎性反应性疾病，而25(OH)D能减轻血管内皮细胞表达血小板－内皮细胞黏附分子和细胞间黏附分子－1，降低脂多糖诱导的糖基化终产物受体和白介素－6的转录水平，并抑制核因子－κB和P38MAPK信号通路，从而抑制炎性反应［21］。血压的变化与血管硬化密切相关，维生素D可以通过抑制巨噬细胞吞噬乙酰化和氧化的低密度脂蛋白来减少泡沫细胞生成，抑制内质网下调清道夫受体A1表达，降低类固醇脂类在细胞内沉积，起到抗动脉粥样硬化的作用［22］。另一方面，血管平滑肌细胞及内皮细胞均表达维生素D受体 (vitamin D receptor，VDR)，VDR对动脉粥样硬化的发生有抑制作用，维生素D可在转录和翻译水平上调VDR表达，修复VDR信号系统的生物学效应起到抗动脉粥样硬化的作用［23］。维生素D缺乏导致血管内皮功能减弱，激活炎性反应，形成动脉粥样硬化，导致血管僵硬度增加、弹性减退、顺应性降低，血管的这些变化使血压波动性增加，从而BPV增加。除此之外，影响BPV的因素还有肥胖、胰岛素抵抗、高血脂、高尿酸等多种因素，肾素－血管紧张素－醛固酮系统的激活对BPV的影响尚不清楚，相关研究显示维生素D缺乏可引起肥胖、胰岛素抵抗、高血脂、高尿酸、肾素－血管紧张素－醛固酮系统的激活［24－28］，但本研究未能证实25(OH)D对 BPV的影响与上述因素有关，具体机制还需进一步探讨。

综上所述，本研究显示25(OH)D缺乏可引起原发性高血压病患者BPV的增加，降低BPV有助于减轻高血压靶器官的损害，但在高血压的临床治疗中补充25(OH)D是否有助于降低BPV还需进一步的临床试验证明。

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