早期胃癌的内镜诊治进展

张琼英，王启名，胡 兵

(四川大学华西医院消化内镜中心，四川 成都 610041)

·刊授继教·

早期胃癌的内镜诊治进展

张琼英，王启名，胡 兵

(四川大学华西医院消化内镜中心，四川 成都 610041)

胃癌是一种上皮来源的恶性肿瘤，在我国恶性肿瘤中其发病率和死亡率均排在第三位，全世界大约有50%的胃癌发生在中国。早期胃癌(EGC)的预后较好，胃癌的早期诊断及治疗尤为重要，是降低胃癌病死率、提高生存率的关键。本文对EGC的内镜诊治进展作一综述。

早期胃癌；内镜诊断；内镜治疗

胃癌是一种上皮来源的恶性肿瘤，在我国恶性肿瘤中其发病率和死亡率均排在第三位，全世界大约有50%的胃癌发生在中国，严重危害着人民的健康和生命[1-2]。进展期胃癌的疗效较差，Ⅳ期胃癌手术切除后5年生存率仅为4%，而早期胃癌(early gastric cancer，EGC)的预后较好，5年生存率可以达到90%以上[3-5]，所以胃癌的早期诊断及治疗尤为重要，是降低胃癌病死率、提高生存率的关键。然而，在我国目前各医院的EGC诊断率普遍较低，与日本、韩国等还存在相当大的差距。为了提高EGC诊断和治疗水平，许多消化内镜的新技术、新材料、新设备得以涌现，本文对EGC的内镜下诊治进展作一综述。

1 EGC的概念

早期胃癌(EGC)是指癌组织限于黏膜或黏膜和黏膜下层，无论是否有淋巴结转移。2000年WHO肿瘤分类在胃的癌前病变中引入了上皮内瘤变(intraepithelial neoplasia)的概念。上皮内瘤变是一种癌前病变，可分为低级别(low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN)和高级别(high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN)，LGIN相当于轻度和中度异型增生，HGIN相当于重度异性增生和原位癌[6]。在胃上皮内瘤变和早期胃癌的病理诊断标准上，东西方的病理学家一直以来存在着争议。在欧美国家，通常认为浸润是癌的唯一客观证据；而在日本，是根据细胞和组织结构异型性的程度，而不依据肿瘤的位置和浸润深度[7]。我国多数病理医师遵循WHO或西方的标准，但活检的小样本组织很难观察到明确的浸润，因此消化内镜医生还应当结合各种内镜技术，例如放大内镜、染色内镜、超声内镜等，综合判断病变的整体情况。

2 EGC的内镜检查技术

2.1 普通白光内镜 检查前患者应充分禁食、禁水，并结合黏液祛除剂及祛泡剂的应用，以提高胃黏膜的清洁度，为内镜检查提供良好的视野[8，6]。检查过程中应注意观察黏膜的改变，特别是与周围背景黏膜存在明显异常的区域，例如隆起、凹陷、发红、发白、糜烂、僵硬、黏膜皱襞中断等改变。根据巴黎分型，早期胃癌可分为隆起型病变(0-Ⅰ型)、平坦型病变(0-Ⅱ型)和凹陷型病变(0-Ⅲ型)，其中0-Ⅱ型又可分为浅表隆起型(0-Ⅱa型)、浅表平坦型(0-Ⅱb型)、浅表凹陷型(0-Ⅱc型),0-Ⅰ型可分为有蒂型(0-Ⅰp型)和无蒂型(0-Ⅰs型)[9]。但这样的分型仅仅用于病变形态的描述，与病变的性质及其浸润深度并无确定性的关系。因此，其他更先进的内镜技术相继涌现出来，用于对病变做更深入的判断。

2.2 放大内镜 放大内镜是利用真实的光学放大对病变进行连续的放大观察，最高可以放大至100倍左右，其清晰度和分辨率都相当高，不同于普通内镜的电子放大功能只是将图片变大而已。病理切片主要是从纵切面观察组织学结构和细胞学形态，那么放大内镜则可以垂直于黏膜表面观察胃黏膜腺上皮的表面结构及微血管形态。但目前对于放大内镜下早期胃癌的诊断标准或分型尚未统一，许多学者提出了自己的观点。Tanaka等[10]将放大内镜下胃小凹形态分为5型：Ⅰ型呈圆形，形态、大小一致；Ⅱ型呈细条状及裂隙状；Ⅲ型呈脑回状及绒毛状；Ⅳ型胃小凹大小和排列不规则；Ⅴ型胃小凹结构破坏。其中分化型管状腺癌多表现为Ⅳ型，也可表现为Ⅲ型或Ⅴ型，但印戒细胞癌和低分化管状腺癌均表现为Ⅴ型。李亚俊等[11]以这一分型为诊断标准的研究表明其对早期胃癌诊断的灵敏度为81.8%，特异度为96.0%，符合率为94.6%。Yao等[12,8]提出了“VS”分型，把微血管和微表面结构分为规则、不规则、消失，早期胃癌则表现为出现明显的分界线以及不规则的微表面结构或者微血管结构。并且，放大内镜与染色或电子染色等技术的结合，更加强化了微结构的改变，对病变的识别和诊断带来了很大的帮助。申小花等[13]对118例行放大染色内镜与普通内镜的对照研究，显示放大染色内镜组对胃癌的诊断正确率显著高于普通内镜组。

2.3 色素内镜 色素内镜是指应用不同种类的染色剂对可疑病变的部位进行染色，通过对颜色、形态、凹凸等的强化作用，来增加普通内镜观察下病变组织和正常组织间的对比度，从而提高肉眼识别能力[14-15]。目前，较为常用的染色剂包括靛胭脂、醋酸、肾上腺素等。靛胭脂是一种对比染色剂，它通过沉积于凹陷处来凸显黏膜表面的结构改变，正常黏膜染色后应该看到规则的胃小区结构，而病变部位由于组织结构的破坏、腺体的融合及异常增生等使得黏膜表面呈现凹凸不平，染色不规则，且会被靛胭脂勾勒出边界。醋酸染色主要能使黏膜上皮的蛋白质结构发生一些特别的变化，染色后可以观察到黏膜呈现出一种发白的效果，Yagi等[16]报道用1.5%的醋酸染色，癌变组织的区域发白的时间明显比正常黏膜短。醋酸染色还可以和靛胭脂染色联合使用。Sakai等[17]对47例EGC病灶的研究显示醋酸联合靛胭脂染色优于普通内镜以及单独使用靛胭脂或者醋酸染色。肾上腺素染色通常可以使用0.05 g/L的肾上腺素，以喷洒管喷洒于胃腔，有癌组织的区域可以明显地观察到肿瘤性的微血管，而正常黏膜却不能观察到类似的微血管[18]。色素内镜的应用还常与放大内镜联合。郭涛等[19]的研究表明，以冰醋酸-靛胭脂染色联合放大内镜对早期胃癌诊断的敏感度为90.9%、特异度为99.0%、准确率为98.7%。陈巍峰等[18]的研究表明，肾上腺素放大、靛胭脂染色放大、靛胭脂冰醋酸混合液染色放大3种方法均能显著提高普通白光对早期胃癌及癌前病变镜下诊断的准确率，且靛胭脂染色和靛胭脂冰醋酸混合液染色还可显著提高单独放大对病变诊断的准确率。

2.4 电子染色内镜 电子染色不需要喷洒染色剂，直接通过按钮切换即可实现。其实质是特殊的光学成像或信号处理完成的。具有代表性的是窄带成像技术(narrow-band imaging，NBI)、智能电子分光比色技术(Fujinon intelligent chromoendoscopy，FICE)和高清智能电子染色内镜(i-Scan)。NBI通过415 nm和540 nm 两个滤光片过滤掉氙灯光源发出的红、蓝、绿光中的宽带光谱，即形成NBI图像[20-21]。NBI对于血管的观察有比较好的效果[22]。但在实际使用过程中，一般不直接使用NBI进行观察，而是先在普通白光内镜下发现可疑的病灶，再切换到NBI做详细的观察，这是因为NBI的光线较暗，而胃腔的空间比较大，直接寻找病变会有些困难[6]。联合应用放大内镜和NBI技术，则可准确分析上皮微结构和微血管的情况[23]。目前早期胃癌的NBI分型尚未统一，Yao等提出的“VS”分型是基于胃黏膜的微表面结构和微血管结构的双重改变，其诊断早期胃癌的标准是与周围组织存在明显的分界线并且存在表面结构或微血管结构的不规则或消失，大样本的研究显示，97%的早期胃癌符合上述诊断标准[8, 12]。有些病灶还可看到白色不透明物质(white opaque substance，WOS)，因其影响微血管结构的观察，通过观察WOS的形态和分布特点，能够很好地区分腺瘤和早期胃癌[24]。国内，也有学者将胃NBI表现分为3型：A型系良性病变，血管结构与腺管开口均清晰规则；B型血管结构与腺管开口不规则或模糊不清，提示分化型早癌或黏膜下浅层浸润癌(黏膜下浸润<500 μm)；C型腺管开口消失，微血管稀疏甚至消失，提示未分化型早癌或黏膜下深层浸润癌(黏膜下浸润≥500 μm)，但该分类尚需大样本、多中心的研究来验证[25]。另外，NBI结合放大内镜指导靶向活检能显著提高活检的准确率，为内镜下治疗提供良好的依据[26-27]。在鉴别分化型胃癌和未分化型胃癌方面，Nakayoshi等[28]研究了165例凹陷型的早期胃癌，分化型癌中66.1%表现出不规则网格状的微血管结构(fine network pattern，FNP)，未分化癌中85.7%表现出不规则螺旋状的微血管结构(corkscrew pattern，CSP)。Yokoyama等[29]提出了ILL(intra-lobular loop pattern)结构，其中1型ILL是指绒毛状的腺管结构内含有环形的微血管结构，2型ILL是指绒毛状的腺管结构开始出现断裂，分化型早期胃癌主要表现为FNP或ILL结构，未分化型早期胃癌主要表现为CSP和2型ILL结构，但其研究中也指出，NBI可以预测早期胃癌的类型，但仍然不等于组织学类型。

2.5 共聚焦激光显微内镜 共聚焦激光显微内镜(confocal laser endomicroscopy，CLE)是把小型化的共聚焦激光显微系统整合到普通内镜上，从而实现对胃黏膜及黏膜下的细胞和亚细胞结构在内镜检查过程中被实时地观察到，以此实现光学活检或者虚拟活检的效果，对于早期胃癌有比较高的诊断价值[30]。Bok等[31]在一项包括54例病变的研究中发现，CLE对于早期胃癌的诊断准确率为91.7%，高于传统内镜下活检的准确率85.2%。Kitabatake 等[32]对27例早期胃癌患者进行共聚焦显微内镜检查，获得共聚焦显微图像后，由2名病理学家对图像作出解释，2名病理学家诊断准确率分别为94.2%和96.2%，该作者认为在将来可能会减少不必要的活检而行CLE的虚拟活检。由于CLE对癌前病变和早期胃癌诊断的特异性及敏感性都非常高，作为高危人群早期胃癌筛选的一种新手段，CLE 的靶向活检方法对胃癌防治具有重要意义。但是，目前CLE在国内普及率不高。

2.6 荧光内镜 荧光内镜是通过检测癌组织内升高的荧光密度来发现早期病变。Uedo等[33]在对22例早期胃癌的研究中显示，荧光内镜的诊断率明显优于普通白光内镜。但Kato等[34]的研究表明荧光内镜对胃肿瘤诊断的敏感度和特异度均低于色素内镜。张毅等[35]将自体荧光联合NBI应用于早期胃癌的诊断，显示出其阳性预测值为90.91%，阴性预测值为99.22%，自体荧光联合NBI的内镜诊断与病理诊断的一致性kappa系数为0.928，一致性好。

3 EGC的内镜下切除

早期胃癌的内镜下切除具有创伤小、并发症少、恢复快、费用低等优点，5年生存率可超过90%[6]。切除方式主要包括内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)和内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)。目前，在日本和韩国，ESD已是早期胃癌的标准治疗方式，在全世界范围内也越来越普遍地被应用[36]。文献报道的早期胃癌行ESD的整块切除率和完全切除率都较高，而且与外科手术相比，内镜下切除的术后生存率及病死率等均相当[6]。

2014年我国制定的《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见》中提出了国内较为公认的早期胃癌内镜切除适应证。(1)绝对适应证：1)病灶大小≤2 cm、无合并溃疡的分化型黏膜内癌；2)胃黏膜高级别上皮内瘤变。(2)相对适应证：1)病灶大小>2 cm、无溃疡的分化型黏膜内癌；2)病灶大小≤3 cm、溃疡的分化型黏膜内癌；3)病灶大小≤2 cm、无溃疡的未分化型黏膜内癌；4)病灶大小≤3 cm、无溃疡的分化型浅层黏膜下癌；5)除以上条件外的早期胃癌，伴有一般情况差、外科手术禁忌或拒绝外科手术者可视为ESD相对适应证[6]。

EGC的内镜下切除，特别是ESD，是难度很大的微创治疗方法，同时它也面临着一些潜在的并发症，常见的包括出血、穿孔、术后狭窄等。ESD相关的穿孔发生率一般在1.2%～9.7%。以往常需要外科手术治疗，随着内镜闭合、缝合技术的发展，以及CO2灌注的应用，部分穿孔可以在内镜下得以控制而不需外科手术治疗。ESD相关的出血需要积极地处理，术中一般可以用止血钳或直接用电刀的电凝模式止血，Cho等[37]将2 μm铥激光应用于胃ESD的研究中，10例中8例ESD过程中未见活动性出血，也显示出铥激光可能成为ESD治疗的一种新方法。而ESD术后对于创面范围内裸露的血管应该予以常规电凝处理，并且在术后应使用抑酸剂。

综上所述，随着内镜技术的不断发展，对EGC诊断的研究已越来越深入，治疗手段也更加成熟。

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胡兵，bingnj@163.com

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2015-01-12)