糖尿病和冠心病多支病变患者的冠状动脉血运重建

Dipak Mall （长江大学医学院，湖北 荆州434000）

吴红艳 （长江大学临床医学院 荆州市第一人民医院内分泌科，湖北 荆州434000）

冠心病是糖尿病患者的主要死因。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者患冠心病风险更高，而且多为多支病变，更可能发生无症状心肌缺血。由于这些因素和其它原因，患糖尿病的冠心病患者的远期生存率比非糖尿病患者更低。冠心病的药物治疗和血运重建治疗，包括血运重建的指征，在糖尿病和非糖尿病患者中通常是相似的。然而，在糖尿病患者中通过经经皮冠状动脉介入（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）进行血运重建的近期和远期结局往往更差。选择最佳的心脏血运重建策略对于患有糖尿病的冠脉多支病变患者结局的改善是至关重要的。无论有无症状，同时患有糖尿病和冠心病的患者血运重建后的心血管事件风险更高［1］。下面的综述总结了目前在糖尿病患者中各种血运重建方法疗效的循证医学证据。

1 球囊血管成形术和金属裸支架

1.1 再次血运重建和远期结局

再狭窄的发生和血管成形术后的再次血运重建随着介入方法和技术的进展已经显著下降，但是糖尿病是一个例外。许多研究已经表明糖尿病患者在介入治疗后的头6个月内再次血运重建的风险更高，与此对应的是在此期间再狭窄也是最活跃的。1985年美国心肺血液研究所血管成形术研究的首次报告指出糖尿病患者的血管造影术再狭窄率是47%，非糖尿病患者是32%。糖尿病患者的再狭窄过程更加致命，更加容易引起冠脉支架后血管完全闭塞，导致心肌梗塞，左心室功能减少，心力衰竭和远期死亡。

1.2 再狭窄与糖尿病

在各种研究中有大量的临床的、解剖学的和程序性的变量与再狭窄有关。与患者相关的变量包括人口统计资料、伴发的内科疾病、血清学标记物、遗传多态性等。然而，与再狭窄最一致的患者相关危险因素是糖尿病。在1个或多个主要支架试验的合并分析中，Cutlip等发现糖尿病是再狭窄的最强的临床预测因子，在1年的随访中靶病变的血运重建的危险增加了近50%［2］。

1.3 再狭窄的机制

再狭窄是机械性血管损伤的一个特征性反应。内皮裸露和功能紊乱激活和促进局部血栓形成，先是表面的炎症反应，然后是深部的炎症反应，它们引起平滑肌细胞增殖，最终导致基质重构和细胞外基质沉积。高血糖、高胰岛素血症或控制不良的糖尿病可以加速上述进程。高血糖促进炎症反应，诱导生长因子的产生，后者促进再狭窄、增加基质基因的转录。糖基化终末产物（AGEs）在糖尿病患者的血管内积聚的速度加快。AGEs形成的加速与葡萄糖浓度和高血糖暴露的时间相关。AGEs和与再狭窄过程有关的所有细胞（包括炎症细胞和平滑肌细胞）上的特定受体结合（RAGE）。AGEs－RAGE在血管壁上的结合可以导致炎症，平滑肌细胞增殖和细胞外基质生成，最终导致严重的内膜增生和再狭窄。在糖尿病患者的血管成形术引起的动脉损伤部位可以发现内膜增生增强，特别是在再狭窄病变部位。再狭窄动物模型提示RAGE促进单核吞噬细胞和平滑肌细胞对于动脉损伤的应答［3］。

2 药物洗脱支架

2.1 药物洗脱支架及其结局

药物洗脱支架（DES）在所有患者中减少血管再狭窄和再次血运重建。这一收益在糖尿病患者中似乎是类似的。西罗莫斯洗脱支架（SES）使糖尿病患者病变血管造影再狭窄的相对发生率从59.5%减少到17.6%（相对减少率65%），使非糖尿病患者病变血管造影再狭窄的相对发生率从30.7%减少到6.1%（相对减少率80%）。TAXUS－IV随机对照试验把紫杉醇洗脱支架（PES）与金属裸支架对比。PES使9个月时的二等分血管再狭窄（也就是随访时治疗段的血管狭窄＞50%）率减少81%（6.4%比34.5%），12个月时的靶病变血运重建减少65%（7.4%比20.9%）。

由于再狭窄是糖尿病患者使用BMS的主要限制，DES被许多人认为是糖尿病患者放置支架的标准治疗。然而，这些DES试验排除了最复杂的糖尿病患者（例如多血管和弥漫性病变），有待更进一步的研究来证实DES的效果在糖尿病患者中是否持久。糖尿病患者的血小板反应性较高于非糖尿病患者，进一步增加血栓形成的风险。抗血小板治疗近年的最新进展已被证明有利于糖尿病和非糖尿病患者动脉粥样硬化的预防［4］。

2.2 药物洗脱支架植入后支架血栓

DES后支架血栓（ST）发生率的增加已经是一个关注的问题，它明显与糖尿病有关。炎症反应增强，超敏和表面重构可以一直延长支架的血栓形成易损窗。与BMS相比较，DES与糖尿病和非糖尿病患者再狭窄发生率的减少都相关［5，6］。依维莫司洗脱支架（EES）与西罗莫司洗脱支架（SES）在糖尿病患者中的比较（ESSENCE－DIABETES）试验在糖尿病患者中比较EES和SES，EES与节段内管腔丢失、再狭窄率和ST的减少相关，同时安全性与SES相似［7］。

2.3 PES，SES和ZES（佐他莫司洗脱支架）的比较

Endeavor支架（E－ZES）和Cypher支架（SES）在非选择性心绞痛患者中的随机临床比较（SORT OUT）Ⅲ试验把E－ZES与SES进行直接比较，证明E－ZES治疗与18个月时糖尿病和非糖尿病患者两者的主要联合终点事件、靶血管血运重建和靶病变血运重建的增加都相关，但是这些增加在糖尿病人群中更多。相比之下，Endeavor支架与Cypher支架的患者相关结局的比较试验（PROTECT）显示在E－ZES和SES治疗的糖尿病患者中和非糖尿病人群中3年时明确的ST都是水平相当的［8］。

2.4 Resolute ZES

最新一代的Resolute ZES（R－ZES）成为第一个获得FDA批准用于糖尿病患者的DES。R－ZES在E－ZES的基础上进行改进，控制药物在较长时间内释放，同时保持与在E－ZES观察到的相当的安全性［9］。FDA的批准是基于糖尿病患者中的一个预设的性能目标［10］。

支架技术的进展，包括生物可吸收支架，可进一步降低靶病变失败的风险和ST的长期风险［11］。此外，病变严重性的侵入性评估（血流储备分数）将有助于识别血流动力学上的重要病变，这些病变的血运重建受益最大。在把明显3支病变的患者重新分类为功能1级或2级CAD时，这样的策略可能有重要的预测效用［12，13］。

3 多支血管血管成形术对比CABG

3.1 CABG对比支架植入的PCI

动脉血运重建治疗研究（ARTS）把冠脉多支病变患者的支架植入治疗和CABG治疗进行比较。支架植入治疗的糖尿病患者的1年无并发症生存较CABG治疗的患者减少（63%比84%，P＜0.001），较支架植入治疗的非糖尿病患者也减少（76%，P＝0.04）；它们之间的差异主要是由于再次血运重建患者增加所造成的。支架植入治疗的糖尿病患者的5年主要心脑血管不良事件（MACCE）是55%，非糖尿病患者是39%，仍然主要归因于更高的再次血运重建率（43%比28%）。与此相反，CABG治疗的糖尿病和非糖尿病患者之间的5年MACCE无统计学差异（25%vs21%）。

在第5年随访时，SES治疗的患者的MACCEs率比预先随机分配到BMS的患者要低，但是CABG仍优于这两种PCI。与CABG相比较，SES也与5年时再次血运重建的风险增加相关［14］。与许多其他研究一致，本研究发现，与非糖尿病患者相比较，糖尿病患者的MACCEs率和血运重建率增加［15］。PCI可能是疾病复杂性较低的糖尿病患者CABG的一个可以接受的的替代方案［16］。

Hlatky等最近对10个把CABG和PCI的效果作比较的随机对照研究的资料进行了合并分析。在5.9年的中位随访期内，在糖尿病患者（CABG，n＝615；PCI，n＝618）中CABG组的死亡率比PCI组低30%。在非糖尿病患者中两组的死亡率是类似的。

3.2 CABG对于糖尿病患者死亡结局的影响

BARI研究者发现了CABG在糖尿病患者中的2个保护效应。首先，在患过1次心肌梗塞的糖尿病患者中存在一个提高生存率的很强的保护效应。在糖尿病患者中发生无症状Q波心肌梗塞后死亡风险有惊人的下降（相对危险度，0.09；95%可信区间：0.03～0.29），占CABG后获益的总死亡率减少的大约50%；其次，大多数没有再发心肌梗塞的糖尿病患者在整个随访期内存在一个少量的但是持续的死亡率减少。CABG的这些保护性效应可能与糖尿病患者的血管成形术后再狭窄率的增加和与多支病变血管成形术相关的不完全血运重建有关［17］。有人认为这可能是由于糖尿病患者的无保护的心肌和无血运重建的心肌的面积更大，糖尿病患者冠状动脉的高狭窄率共同导致在急性无症状性心肌梗塞中心肌缺血的面积更大。由于新的动脉狭窄和冠脉病变的进展，不完全血运重建的影响在糖尿病患者中甚至可能更加严重，更加广泛，从而导致远端冠脉病变和微循环障碍。

4 糖尿病患者血运重建术后的药物治疗

虽然糖尿病患者在血运重建术后心血管事件的复发风险高，大量的研究表明，这些患者都没有对可变危险因素进行充分地控制［18］。CABG和PCI后都必须密切关注降低二次风险，其目标与目前指南指导的治疗一致：控制高血压、胆固醇和糖化血红蛋白以及戒烟。目前针对糖尿病患者的指南推荐：血压＜130／80mmHg，低密度脂蛋白＜100mg／dL（确定的CAD）、＜70mg／dL（高危患者），立即戒烟和重点考虑阿司匹林治疗［19］。最近的一个研究还表明二甲双胍可能与PCI后再内皮化受损相关，然而没有临床研究调查二甲双胍是否增加再狭窄率或PCI后靶病变失败［20］。

5 结语

患冠心病的糖尿病患者面临多重危险、挑战和并发症。糖尿病患者对血管成形术的耐受不是很好，血管成形术也不是糖尿病患者的最佳选择，成熟的旁路移植在多支病变时比球囊和支架介入更有优势。从以上提到的研究和许多其它研究中可以看到CABG的死亡率和血运重建率更低。与PCI－DES相比，CABG对于患有糖尿病和多支冠脉病变的患者在全因死亡、非致命性心肌梗塞和再次血运重建方面具有优势。

［1］Dagenais G R，Lu J，Faxon D P，et al.Prognostic impact of the presence and absence of angina on mortality and cardiovascular out－comes in patients with type 2diabetes and stable coronary artery disease：results from the BARI 2D（Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2Diabetes）trial［J］.J Am Coll Cardiol，2013，61：702～711.

［2］Kip K E，Faxon D P，Detre K M，et al.Coronary angioplasty in diabetic patients.The national heart，lung，and blood institute percutaneous transluminal coronary angioplasty registry［J］.Circulation，1996，94：1818～1825.

［3］Takeda R，Suzuki E，Satonaka H，et al.Blockade of endogenous cytokines mitigates neointimal formation in obese Zucker rats［J］.Circulation，2005，111：1398～1406.

［4］Roffi M，Angiolillo D J，Kappetein A P.Current concepts on coronary revascularization in diabetic patients［J］.Eur Heart J，2011，32：2748～2757.

［5］Sinning J M，Baumgart D，Werner N，et al.Five－year results of the multicenter randomized controlled open－label study of the cypher sirolimus－eluting stent in the treatment of diabetic patients with de novo native coronary artery lesions（scorpius）study：a German multicenter investigation on the effectiveness of sirolimus－eluting stents in diabetic patients［J］.Am Heart J，2012，163：446～453.

［6］Grube E，Chevalier B，Guagliumi G，et al.The SPIRIT V diabetic study：a randomized clinical evaluation of the XIENCE V everolimuseluting stent vs the TAXUS Libertépaclitaxel－eluting stent in diabetic patients with de novo coronary artery lesions［J］.Am Heart J，2012，163：867～875.

［7］Kim W J，Lee S W，Park S W，et al.Randomized comparison of everolimus－eluting stent versus sirolimus－eluting stent implantation for de novo coronary artery disease in patients with diabetes mellitus（ESSENCE－DIABETES）：results from the ESSENCE－DIABETES trial［J］.Circulation，2011，124：886～892.

［8］Camenzind E，Wijns W，Mauri L，et al.Stent thrombosis and major clinical events at 3years after zotarolimus－eluting or sirolimus－eluting coronary stent implantation：a randomised，multicentre，open－label，controlled trial［J］.Lancet，2012，380：1396～1405.

［9］Vasaiwala S，Mauri L.Clinical review of the resolute zotarolimus－eluting stent for the treatment of coronary artery disease［J］.Interv Cardiol，2012，4：33～43.

［10］Silber S，Serruys P W，Leon M B，et al.Clinical outcome of patients with and without diabetes mellitus after percutaneous coronary intervention with the resolute zotarolimus－eluting stent：2－year results from the prospectively pooled analysis of the international global RESOLUTE program［J］.JACC Cardiovasc Interv，2013，6：357～368.

［11］Diletti R，Serruys P W，Farooq V，et al.ABSORB II randomized controlled trial：a clinical evaluation to compare the safety，efficacy，and performance of the Absorb everolimus－eluting bioresorbable vascular scaffold system against the XIENCE everolimus－eluting coronary stent system in the treatment of subjects with ischemic heart disease caused by de novo native coronary artery lesions：rationale and study design［J］.Am Heart J，2012，164：654～663.

［12］Park S J，Kang S J，Ahn J M，et al.Visual－functional mismatch between coronary angiography and fractional flow reserve［J］.JACC：Cardiovasc Interv，2012，5：1029～1036.

［13］Nam C W，Mangiacapra F，Entjes R，et al.Functional syntax score for risk assessment in multivessel coronary artery disease［J］.J Am Coll Cardiol，2011，58：1211～1218.

［14］Onuma Y，Wykrzykowska J J，Garg S，et al.5－year follow－up of coronary revascularization in diabetic patients with multivessel coronary artery disease：Insights from ARTS（arterial revascularization therapy study）－II and ARTS－I trials［J］.JACC：Cardiovasc Interv，2011，4：317～323.

［15］Kappetein A P，Head S J，Morice M C，et al.Treatment of complex coronary artery disease in patients with diabetes：5－year results comparing outcomes of bypass surgery and percutaneous coronary intervention in the syntax trial［J］.Eur J Cardiothorac Surg，2013，43：1006～1013.

［16］Mack M J，Banning A P，Serruys P W，et al.Bypass versus drug－eluting stents at three years in syntax patients with diabetes mellitus or metabolic syndrome［J］.Ann Thorac Surg，2011，92：2140～2146.

［17］Hlatky M A，Boothroyd D B，Bravata D M，et al.Coronary artery bypass surgery compared with percutaneous coronary interventions for multivessel disease：a collaborative analysis of individual patient data from ten randomised trials［J］.Lancet，2009，373：1190～1197.

［18］Farkouh M E，Boden W E，Bittner V，et al.Risk factor control for coronary artery disease secondary prevention in large randomized trials［J］.J Am Coll Cardiol，2013，61：1607～1615.

［19］American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes—2013［J］.Diabetes Care，2013，36：S11～S66.

［20］Habib A，Karmali V，Polavarapu R，et al.Metformin impairs vascular endothelial recovery after stent placement in the setting of locally eluted mammalian target of rapamycin inhibitors via S6kinase－dependent inhibition of cell proliferation American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes—2013 ［J］.J Am Coll Cardiol，2013，61：971～980.