奈达铂联合紫杉醇新辅助化疗治疗食管癌疗效及对免疫功能的影响

苗 毅,田敬荣,张午临,宋雪冰,宋利宏

(河北省邯郸市中心医院，河北 邯郸 056001)

奈达铂联合紫杉醇新辅助化疗治疗食管癌疗效及对免疫功能的影响

苗 毅,田敬荣,张午临,宋雪冰,宋利宏

(河北省邯郸市中心医院，河北 邯郸 056001)

目的观察奈达铂联合紫杉醇新辅助化疗对食管癌患者疗效及免疫功能的影响。方法将74例食管癌患者随机分为治疗组和对照组，治疗组术前采用奈达铂联合紫杉醇化疗2个周期，化疗结束3周后进行手术，对照组直接进行手术治疗。2组在治疗前1d和术后7d早晨空腹采血，流式细胞术检测T细胞亚群水平以及NK细胞活性。对比2组患者根治性切除率、术后并发症发生率以及术后3年的生存率。结果2组均顺利完成手术，治疗组手术根治性切除率为97%，术后并发症发生率为35%，术后3年的生存率为62%；对照组则分别为87%，30%和39%。治疗组手术根治性切除率以及术后3年生存率高于对照组(P均<0.05)，2组术后并发症发病率比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后治疗组NK细胞活性以及T细胞亚群水平与对照组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论奈达铂联合紫杉醇新辅助化疗能显著提高食管癌根治性切除率以及术后3年的生存率，对患者的免疫功能以及术后并发症无明显影响，是一种安全有效的治疗方法，值得在临床上推广应用。

食管癌;新辅助化疗;免疫功能

食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其死亡数占全国恶性肿瘤死亡数的21.8%。治疗的首选方法即手术切除，其切除率较高，疗效较好，然而由于早期食管癌缺乏特异性症状，诊断困难，大部分患者在确诊时已经为局部晚期[1]。中晚期食管癌传统手术切除率较低，远期疗效较差，5年内生存率为15%～39%[2]。因此，提高患者的生存率，改善患者预后成为全世界研究的热点[3]。新辅助治疗是在恶性肿瘤手术前实施放疗或化疗，研究发现其能降低术前病理分期、提高手术切除率及术后生存率，是目前食管癌综合治疗的重要手段，因此越来越受到人们的关注[4-5]。但是由于中晚期食管癌患者的自身免疫力较为低下，因此在进行新辅助化疗同时，要充分考虑患者对其耐受性。本研究采取随机分组的研究方法，术前新辅助化疗应用紫杉醇及奈达铂方案，与直接手术组进行对比，观察新辅助化疗对患者的治疗效果以及对免疫功能的影响。

1 临床资料

1.1一般资料 选择我院住院治疗的食管癌患者74例，其中病变位于胸上段18例，胸中段35例，胸下段21例；TNM分Ⅱ期43例，Ⅲ期31例；Karnofsky评分>80分；无锁骨上淋巴结转移，远处转移和声带麻痹，血常规和生化均正常，无心肝肾疾病，无化疗禁忌证，无其他恶性肿瘤史，患者知情同意并愿意接受随访。将所有患者随机分为2组：治疗组37例，男22例，女15例； 年龄 37～74岁，中位年龄53岁；TNM分期Ⅱ期20例，Ⅲ期17例。对照组37例，男23例，女14例；年龄38～72岁，中位年龄52岁；TNM分期Ⅱ期23例，Ⅲ期14例。2组患者的各项基础指标比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 治疗组在手术前首先进行新辅助化疗。紫杉醇130mg/m2静脉滴注，3h滴完，d1;85mg/m2的奈达铂静脉滴注1h，d2，每3周为1个周期，共治疗2个周期，化疗结束3周后，评价化疗效果并进行手术治疗。对照组采用单纯手术治疗。2组手术方法相同：食管胸上段癌采用左颈、右胸、上腹切口，二野淋巴结清扫，食管胃颈部吻合；食管胸中下段癌采用右胸、上腹切口，二野淋巴结清扫，食管胃胸顶器械吻合。

1.3疗效评定标准 根据世界卫生组织(WHO)疗效评价标准进行评价。完全缓解(CR)：肿瘤病灶完全消失；部分缓解(PR)：肿瘤病灶面积缩小50%以上；稳定(SD)：肿瘤病灶面积减少小于50%或增大未超过25%。总有效=CR+PR。

1.4免疫功能检测 所有患者在治疗前1d(治疗组为化疗前1d，对照组为治疗前1d)和术后7d早晨空腹静脉采血，并加入EDTA抗凝剂，防止血液凝固，用流式细胞仪检测NK细胞活性以及T细胞亚群。

2 结 果

2.1治疗组新辅助化疗效果 治疗组患者均顺利完成2个疗程的化疗。疗效评价显示21例患者肿瘤病灶均有不同程度缩小，其中CR4例，PR17例，SD13例，PD3例，总有效率为57% (21/37)。37例患者均无由新辅助化疗引起的死亡病例，不良反应均经对症处理后得到缓解，且均可耐受。

2.22组手术情况 2组患者均顺利完成手术，胸上段癌行颈胸腹切口，胸中下段癌行胸腹切口手术，术中无肉眼癌残留，术后病理证实切缘无癌残留为根治性切除，否则为姑息性切除。治疗组手术根治性切除率为97%(36/37)，与对照组87%(32/37)比较差异具有统计学意义(2=4.81，P<0.05)。

2.32组术后并发症发生情况 治疗组术后并发症发生率为35%(13/37)，对照组为30%(11/37)，所有并发症经积极对症治疗均可恢复正常。2组比较差异无统计学意义(2=0.247，P>0.05)。见表1。

表1 2组术后常见并发症比较 例

2.42组治疗前、术后NK细胞活性及T细胞亚群水平 2组治疗前NK细胞活性以及CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。术后7d，2组NK细胞活性以及各项免疫指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

2.5远期疗效比较 对所有患者进行了随访，平均随访36.3个月，对照组失访1例，治疗组3年存活率为62%(23/37)，对照组的存活率为39%(14/36)，2组存活率比较差异有统计学意义(2=3.95，P<0.05)。

3 讨 论

食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，对于早期食管癌手术以及放化疗是较为有效的治疗方法。但是由于食管黏膜下层富含丰富的淋巴管，并且其肌层外没有浆膜包围，所以易发生淋巴结转移以及侵润周围组织。加之早期食管癌症状较为隐匿，因此大部分患者在确诊时已经处于局部晚期。传统的手术切除以及放化疗治疗效果较差。近年来，新辅助治疗即术前给予放疗或化疗的方法，有望改善食管癌患者的预后。新辅助化疗联合手术的综合治疗方法在临床上的治疗效果已经得到证实[6-7]。一些研究显示，术前进行化疗可以清除微小转移灶，使部分患者的肿瘤降期，达到可以切除的目的，也可使远处转移病灶转由不可切除病灶转变为可切除病灶，增强手术疗效[8]。因此，新辅助治疗食管癌已成为目前治疗食管癌的热点。

表2 2组治疗前、术后NK细胞活性及T细胞亚群水平比较

对于食管癌的治疗，大多都是以顺铂为基础，联合紫杉类以及长春瑞滨等，并且也取得了一定的成效。奈达铂为第二代铂类药物，其抗癌机制与顺铂相同，进入肿瘤细胞以后，与DNA形成链内和链间的交叉连接，从而阻止DNA的复制，破坏DNA的功能，进而实现细胞毒效应，由于侧链甘露醇酸酯基的改变，与顺铂相比大大降低了肾脏以及肝脏毒性。紫杉醇是从红豆杉的树皮中提取出来的一种广谱抗癌化合物，该化合物含有紫杉环烷，它能特异地结合到微管的β位上，使得微管聚合成团块或者成束，并促使其稳定，进而抑制微管网的正常重组，该药主要作用于M期，使细胞停滞于有丝分裂期，阻止其正常的分裂，从而导致细胞死亡，是细胞周期的特异性药物。

本研究选取了37例Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者进行新辅助化疗，大部分患者能够顺利渡过化疗期，但是其中由于个别患者体质原因，在化疗过程中不良反应较为严重，但是经过积极的对症处理，全部患者均能够顺利完成化疗。化疗2个周期后，有些患者的血白细胞出现了降低，在进行手术前给予患者升高白细胞的药物进行治疗，待白细胞水平恢复正常后再进行手术治疗，这部分患者在进行手术后，恢复的都比较顺利。进行新辅助化疗后，21例患者的肿瘤病灶出现了不同程度的缩小，其中有4例肿瘤病灶缩小明显，影像学检查几乎消失，无法对其大小进行测量，但是通过病理学检查，仍回报可见癌细胞，说明术前化疗虽可以对癌细胞具有杀灭作用，但是必须通过手术切除才可以达到根治性。治疗组手术中的出血、粘连不是很严重，肿瘤剥离较为容易，而且在化学治疗敏感的患者中肿瘤与正常组织间存在疏松的解剖间隙，大大降低了手术难度，全部患者均可以顺利完成手术。对照组患者肿瘤与淋巴结都比较大，因此在手术过程中的难度会比较高，所以造成了部分患者在手术过程中无法完成彻底清扫，并且在淋巴结的摘除过程中有时候会有部分残留。说明在术前进行化疗可以降低患者的分期，提高手术切除率。

由于化疗会给患者带来不同程度的毒副作用，从而导致部分患者在化疗的过程中体质下降，故在术前对2组呼吸道以及肠道可能出现的并发症进行了充分的准备。因此2组在术后虽然均出现了不同程度的肺部感染、吻合口瘘、乳糜胸及切口感染、呼吸衰竭、严重心律失常等并发症，但是发病率2组间比较差异无统计学意义。说明在术前进行新辅助化疗对患者术后并发症的发生无明显影响，该方法安全可行。

对于所有癌症患者来说，免疫功能都有所降低，许多研究都证明肿瘤细胞的增殖和扩散都可以降低机体的免疫反应，免疫功能的紊乱也与恶性肿瘤的发生包括食管癌有着密切的关系[9-10]。机体自身的抗肿瘤机制为细胞免疫和体液免疫，其中起主要作用的为T细胞介导的细胞免疫。本研究结果显示，术前新辅助化疗与直接手术比较，患者机体免疫力虽有所下降，但是2组比较差异无统计学意义。原因可能与新辅助化疗对免疫功能的双重影响有关。一方面是负面影响，化疗必然对机体的功能产生一定的抑制作用，另一方面指的是新辅助化疗可以减少肿瘤的负荷，降低病理分期，从而缓解由肿瘤细胞直接诱导的免疫抑制，有利于改善患者的免疫功能。

本研究结果显示，治疗组3年生存率明显高于对照组。提示新辅助化疗可以降低患者的分期，使得手术切除率和淋巴结清扫的彻底性明显提高，同时术前化疗对患者的免疫功能的影响不大，从而提高了食管癌治疗的远期疗效。

综上所述，奈达铂联合紫杉醇的新辅助化疗治疗食管癌安全有效，不仅能够提高患者的根治性切除率以及术后3年的生存率，并且对患者的免疫功能影响不大。因此，该新辅助方案治疗食管癌安全有效，值得临床上推广应用。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.36.024

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1008-8849(2015)36-4053-03

2015-02-17