幽门螺杆菌研究聚焦和进展

胡伏莲

北京大学第一医院消化内科(100034)



幽门螺杆菌研究聚焦和进展

胡伏莲

北京大学第一医院消化内科(100034)

Koch’s Postulates;Eradication;Gastric Ecology

对幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)的研究迄今已超过一个世纪，“螺杆菌先驱者” (Helico-bacter Pioneers)[1]对该菌的研究经历了一个漫长而艰难的旅程，揭示了Hp一个又一个的秘密，直至1982年4月26日澳大利亚学者Robin Warren和Barry Marshall终于分离出此菌，Barry Marshall还作为志愿者证实了Hp导致胃炎的“科赫法则”。Hp这个“小东西”折腾了科学家们达一个世纪之久后，其秘密终于被揭开。Hp的研究过程是一个由悲剧到喜剧的故事。

Hp分离至今已33年，人们对它已有了很深入的了解，取得了不可磨灭的成就，其发现者也因此获得了诺贝尔生理学或医学奖。Hp的发现是对某些上消化道疾病重新认识的里程碑，是消化性溃疡病因学和治疗学上的一场革命。目前消化性溃疡发病率明显降低，由消化性溃疡引起的出血、穿孔等并发症更是少见，这一成就不能不归功于对Hp的根除治疗。

随着对Hp了解的不断深入，目前研究主要聚焦在Hp与胃癌发生的关系及其治疗和Hp感染与胃生态变化方面。

一、挑战Hp耐药性，探索Hp治疗新路径[2]

Hp的治疗是临床医师最关注的热门课题之一，人们的聚焦点放在如何提高Hp的根除率上。Hp本身有许多黏附因子，而人类胃黏膜上有相应的黏附受体，使其能牢固定植于胃黏膜，进行繁衍增殖。对于Hp感染的处理有两个基本策略：一是杀灭或抑制Hp生长，达到该目的主要依靠抗菌药物；二是影响Hp定植，使其排出体外。最近有许多关于抗菌药物以外的药物，包括中医中药、益生菌、胃黏膜保护剂等对Hp感染的治疗研究。

1. 在当今Hp耐药的形势下，中医中药是一种新选择：近年研究证明中医中药在Hp根除治疗中具有一定地位和作用。已有基础研究[3]证实，某些中药单体在体外有抑菌或杀菌作用。临床研究[4]显示，在三联或四联疗法基础上加用中药可明显提高Hp根除率，并减少三联或四联疗法的药物不良反应。目前中医中药治疗Hp已成为Hp根除治疗研究领域的热门课题，但到底哪些中药更好？疗程和安全性如何？尚需进一步研究和探索。

2. 以菌制菌——益生菌对Hp的抑菌作用越来越受到关注[5]

动物实验证实预先给予乳酸杆菌可阻止或减少无菌小鼠胃内Hp的定植[6]，其机制可能与乳酸杆菌阻碍了Hp的黏附有关，提示乳酸杆菌对Hp的定植有一种“夺位”作用。临床研究[7-9]显示，联合益生菌的三联疗法可提高Hp根除率，并减少抗Hp治疗的不良反应发生率。含益生菌的酸奶也能提高三联疗法的Hp根除率[10]，这是一个非常有趣且具有探讨价值的课题，不仅为Hp感染的根除治疗开辟了新路径，也为乳品工业中的益生菌用于治疗Hp提供了新的理论依据。

探索Hp治疗新路径不仅是对Hp耐药性的挑战，也是提高Hp根除率和减少其治疗中不良反应的宏观策略和长远目标，而正确理解和运用共识，针对不同地区和不同人群实行个体化治疗是临床医师提高诊治水平的关键。朝着实现精准医疗的目标而努力乃是临床医师永恒的追求。

二、在中国自然人群中是否需要实行Hp干预治疗？

Hp与胃癌的关系一直广受关注。在自然人群中是否需要根除Hp是目前关于Hp处理的热点议题之一，所以2015年8月21日—23日在北京举行的“第十届全国幽门螺杆菌及消化疾病诊治临床论坛”上讨论了“自然人群中幽门螺杆菌干预的利与弊”这个议题，来自世界各地的顶级消化学科专家和国内学者对此进行了十分热烈的讨论，也可以说是一场东西方专家的学术碰撞。然而，对此议题的讨论显然存在两种不同的观点。

同意干预的观点是基于Hp感染与胃癌的发生密切相关，发展中国家的恶性肿瘤发生原因中感染因素占26.3%，而Hp感染占三分之一[11]。根除Hp感染降低胃癌发生率得到循证医学证据的支持。一项meta分析显示，根除Hp后胃癌发生的相对危险性为0.66，表明根除Hp可预防胃癌发生[12]。最新“幽门螺杆菌胃炎京都全球共识”[13]也推荐对Hp感染进行筛查和治疗，尤其是在胃癌高发区。

而不同意干预的观点首要理由是目前对Hp引起胃癌的确切机制尚不十分明了。胃癌的发生除Hp感染因素外，还包括环境、饮食、遗传、不良生活习惯、精神心理等多种因素，Hp感染只是其中的一个始动因素，胃癌的发生与环境因素亦有非常密切的联系。纵观全球流行病学规律，高Hp感染地区胃癌发病率不一定高，所谓“非洲之谜”就是如此。胃癌发病率高的日本人移民至美国夏威夷后，第二代移民的胃癌发病率有所下降[14]。胃癌高发区Hp感染者发生萎缩性胃炎的年龄较轻，说明生活环境对胃癌发病有重大影响。Correa提出萎缩性胃炎和肠化生是胃癌发生的重要过程，胃癌高发区福建长乐地区根除Hp预防胃癌的干预研究[15]表明，只有在原先无胃黏膜萎缩和肠化生的患者中，根除Hp感染才有可能预防胃癌发生。

Hp筛查和根除这一策略在中国是否适用必须结合国情来考虑。另外，Hp根除后复发和再感染的问题如何解决？目前在国内的可行性和可操作性如何？都是我们必须面对的具体问题。

在“第十届全国幽门螺杆菌及消化疾病诊治临床论坛”上，Barry Marshall教授、Fock Kwong Ming教授、樊代明教授均作了精辟阐述。Barry Marshall教授认为，Hp与人类已共生很长时间，为何以前人类未因Hp得病，而现在Hp致病？这可能与人类寿命的延长有关。另一方面，Hp感染使胃酸减少，结合其他因素而导致胃癌，这或许是一个很好的研究点。Fock Kwong Ming教授指出，在农村地区改善卫生条件可大幅降低Hp感染率，根除后再感染率也会随之降低。根除Hp从风险获益比考虑应该是获益大于风险，但在中国要结合国情处理。樊代明教授认为，目前Hp与胃癌的关系还不十分明确，有一部分Hp是否可以与人类共存？未来10年我们可能还要研究一下Hp有没有好的一面，有些问题仍值得进一步探索。

国内外专家的观点，使我们对“自然人群中幽门螺杆菌干预的利与弊”这一问题有了更深入的理解，为我国今后的Hp研究工作指明了方向。

三、Hp与胃生态学的研究现状与展望[16]

过去认为胃内因胃酸的存在而不应有致病菌，自从发现Hp之后，人们改变了这种看法，新近有学者提出了一个令人十分感兴趣的问题：胃生态学。Hp并不是胃内惟一的细菌，随着生物学技术的发展，现已发现胃内微生物至少有200个以上的种系，其中普雷沃菌、链球菌、韦荣球菌、罗氏菌、巴斯德杆菌为主导群菌。Hp感染时，胃内菌群多样性降低，Hp感染根除后，胃内菌群多样性随之增加,是Hp感染导致胃生态改变，还是胃生态改变导致Hp感染？胃病(包括胃癌)的发生与胃生态演变密切相关，胃病患者胃内微生物种类少于健康人群，微生物构成也随之发生改变，其发生机制远未明确。关于胃生态学的奥秘以及胃内微生物与胃部疾病的关系，有待今后进一步研究和探索。

参考文献

1 Marshall B. Helicobacter Pioneers: Firsthand Accounts from the Scientists who Discovered Helicobacters 1892-1982[M]. Queensland: Wiley-Blackwell, 2002: 1-215.

2 胡伏莲. 幽门螺杆菌感染治疗的新路径[J]. 中华医学杂志, 2012, 92 (10): 649-651.

3 张万岱, 姚永莉. 幽门螺杆菌感染的中西医结合治疗[M]//胡伏莲, 周殿元. 幽门螺杆菌感基础与临床. 3版. 北京： 中国科技出版社, 2009.

4 胡伏莲, 成虹, 张学智, 等. 多中心临床观察荆花胃康联合三联疗法治疗幽门螺杆菌相关性十二指肠溃疡和胃炎疗效及耐药分析[J]. 中华医学杂志， 2012, 92 (10): 679-684.

5 胡伏莲. 以菌制菌——益生菌对幽门螺杆菌抑制作用的探讨[J]. 中华医学杂志, 2011, 91 (29): 2017-2018.

6 Kabir AM, Aiba Y, Takagi A, et al. Prevention ofHelicobacterpyloriinfection by lactobacilli in a gnotobiotic murine model[J]. Gut, 1997, 41 (1): 49-55.

7 赵保民, 赵曙光, 李慧艳, 等. 益生菌提高幽门螺杆菌根除率的临床研究[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2010, 19 (11): 1016-1018.

8 Hauser G, Salkic N, Vukelic K, et al. Probiotics for standard tripleHelicobacterpylorieradication: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Medicine (Baltimore), 2015, 94 (17): e685.

9 Srinarong C, Siramolpiwat S, Wongcha-um A, et al. Improved eradication rate of standard triple therapy by adding bismuth and probiotic supplement forHelicobacterpyloritreatment in Thailand[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2014, 15 (22): 9909-9913.

10Wang KY, Li SN, Liu CS, et al. Effects of ingesting Lactobacillus- and Bifidobacterium-containing yogurt in subjects with colonizedHelicobacterpylori[J]. Am J Clin Nutr, 2004, 80 (3): 737-741.

11Parkin DM. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002[J]. Int J Cancer, 2006, 118 (12): 3030-3044.

12Ford AC, Forman D, Hunt RH, et al.Helicobacterpylorieradication therapy to prevent gastric cancer in healthy asymptomatic infected individuals: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials[J]. BMJ, 2014, 348: g3174.

13Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, et al; faculty members of Kyoto Global Consensus Conference. Kyoto global consensus report onHelicobacterpylorigastritis[J]. Gut, 2015, 64 (9): 1353-1367.

14Maskarinec G, Noh JJ. The effect of migration on cancer incidence among Japanese in Hawaii[J]. Ethn Dis, 2004, 14 (3): 431-439.

15Wong BC, Lam SK, Wong WM, et al; China Gastric Cancer Study Group.Helicobacterpylorieradication to prevent gastric cancer in a high-risk region of China: a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2004, 291 (2): 187-194.

16王子恺, 杨云生.胃内菌群与胃部疾病关系研究现状及展望[J]. 中华消化杂志, 2014, 34 (3): 210-211.

(2015-12-11收稿)

·特约文稿·

摘要本文旨在阐明目前幽门螺杆菌研究的聚焦点和进展，主要包括以下三个方面：①挑战幽门螺杆菌的耐药性，探索幽门螺杆菌治疗新路径；在当今幽门螺杆菌耐药的形势下，中医中药是一种新选择；以菌制菌——关注益生菌对幽门螺杆菌的抑菌作用。②在中国自然人群中是否需要实行幽门螺杆菌干预治疗？③幽门螺杆菌与胃生态学的研究现状与展望。

关键词幽门螺杆菌；抗菌药；胃肿瘤；循证医学；科赫法则；根除；胃生态学

Current Focus and Progress inHelicobacterpyloriResearchHUFulian.DepartmentofGastroenterology,PekingUniversityFirstHospital,Beijing(100034)

AbstractThe aim of this article is to clarify the current focus and progress in Helicobacter pylori research, which mainly includes the following aspects: 1) Facing the challenge of Helicobacter pylori drug resistance, exploring new approaches for Helicobacter pylori eradication; in case of Helicobacter pylori drug resistance, traditional Chinese medicine probably being a new therapeutic choice; “bacteria to bacteria” -- paying attention to the inhibitory role of probiotics on Helicobacter pylori. 2) Should Helicobacter pylori intervention being implemented in Chinese natural population? 3) Current status and prospect of research on Helicobacter pylori and gastric ecology.

Key wordsHelicobacter pylori;Anti-Bacterial Agents;Stomach Neoplasms;Evidence-Based Medicine;

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.12.001