心肺耦合分析：基于心电的睡眠分析方法

马彦　孙书臣　Chung-Kang Peng



心肺耦合分析：基于心电的睡眠分析方法

马彦孙书臣Chung-Kang Peng

【摘要】随着科技的发展和人们对睡眠医学认识的深入，越来越多的便携、家用、远程的睡眠评估方法不断问世且备受关注，虽然简化了仪器，但是患者仍需克服一些不适。心肺耦合分析是一种简化了信号收集和处理的过程，且可提供可靠、实用的睡眠评估报告，目前已在评估睡眠质量和判断睡眠呼吸暂停事件发生等方面得到较好应用。本文旨在介绍这一方法的原理和机制，并简要综述其已有的临床和科研应用。

【关键词】心肺耦合分析；动态心电信号；睡眠医学；睡眠质量；睡眠呼吸暂停

随着当今生活节奏的加快及生活方式的改变，各种睡眠障碍性疾患日益成为一个突出的医疗及公共卫生问题而得到人们的关注。曾被认为是新兴的边缘交叉学科的睡眠医学近年来发展迅速，除了睡眠疾患的评估治疗渐成体系外，很多学者也致力于推出更新的、更便捷的诊疗方法，促进这一学科的发展。

目前国际上最公认的失眠评估检查方法是多导睡眠监测(Polysomnography，PSG)，即在整夜睡眠过程中，连续并同步地描记脑电(分析睡眠结构)、眼电、下颌肌电、口鼻气流和呼吸动度、心电、血氧、鼾声、肢动、体位等多个参数，由专业技术人员进行整夜监控及次日人工判读并出具睡眠报告。通常，PSG主要用于监测睡眠结构及异常脑电、睡眠呼吸紊乱及其类型和严重程度、异常肢体活动、睡眠过程中的心电图等。但是，这种方法目前也存在着一些不便。

首先，这种实验室的人工值守式睡眠监测对于场地、设别、人员等都有一定的要求，即便在很多大型的睡眠中心，患者往往也需要预约后等待数周甚至数月后，才能安排检查。对于级别较低的医院或睡眠中心，或是一些偏远贫困地区，硬件设备和人工成本也使得此方法不易推广。其次，多导睡眠监测过程中，患者需要在睡前贴上若干电极片以便记录各项生物电信号，尤其是大量头颅及颌面部的电极，会是患者在睡眠中的舒适感较差。而且PSG需要在医院进行，首夜效应明显。许多患者会随着睡眠环境的改变发生睡眠行为的改变，检测结果与平时睡眠行为存在差异。另外，即便PSG被认为是诊断一些睡眠疾患的金标准，但是由于睡眠本身的复杂生理病理特性，PSG的判读规则和诊断条件等各方面还有待完善和改进[1]，近年来各项标准也在逐步更新中。因此，越来越多的学者致力于研究开发和推广便携、家用、远程的睡眠评估方法。目前大量的便携式睡眠监测设备还是基于记录整夜多导生物电信号后人工判读或修正报告的方法，患者可以在家中进行睡眠监测，虽然简化了记录电极和感应器，但患者仍然需要克服一些不适。

2005年，哈佛大学医学院睡眠中心的R.J.Thomas与交叉医学团队的学者们提出了一种利用综合考虑呼吸信号和ECG信号的算法，即心肺耦合分析方法(Cardiopulmonary Coupling，CPC)[2]。这一方法基于睡眠期间心率变异性与心电信号中提取呼吸信息的有机结合，用二者的耦联强度量化评价睡眠期间的呼吸运动，克服了二者单独应用时的缺陷。睡眠期间心电图的CPC分析中，高频、低频与极低频部分的能量不同，可以反映不同的睡眠深度及是否存在呼吸紊乱。目前已经在评估睡眠质量和判断睡眠呼吸暂停事件发生这一领域得到了较好的应用[3-5]。

1心肺耦合分析方法介绍

R.J.Thomas等提出的心肺耦合分析方法中所有相关参数都可以从动态心电记录中获取。首先进行QRS波群的识别，即在对原始心电进行分析时，首先检测QRS波群，探测到R峰发生时刻，幅值等相关参数。再根据ECG信号得到呼吸信号(ECG-derived Respiration，EDR)的方法，获取呼吸信息。因为随着呼吸运动，胸腔表面的ECG电极相对心脏的位置也会发生变化，并且胸腔电阻抗也随着肺部充盈与否发生变化。所以，如果能够准确地测量到心电信号，就可以获得相应的呼吸信号(EDR)，而且，这种方法即使是在心力衰竭患者中也可以测得呼吸信号[6]。

对R-R间期信号进行处理，排除早搏等异常情况后，得到正常心跳的间期(N-N interval)及EDR信号之后，对其进行插值重采样，调整采样频率后计算NN间期以及EDR信号的互功率谱(cross spectrum)以及相干(coherence)从而得到心肺耦合CPC功率图谱。低频带的功率过大与睡眠呼吸障碍(SDB)期间的周期性呼吸相关，而高频带过大的功率与生理性呼吸窦性心律失常和深度睡眠相关。醒和连续REM睡眠的耦合功率出现在超低频带(0.001～0.01 Hz)。破碎的REM睡眠出现在低频带(0.01～0.1 Hz)。CPC分析方法通过低频耦合(LFC)的持续时间和平均频率可以计算RDI(CPC-RDI)指数，并表示为次/h。由于只需要收集动态心电信号，因此利用心肺耦合分析的方法评估夜间睡眠比多导睡眠监测容易得多，无论从电极数量和患者的舒适度等方面都有提升。CPC与PSG的机制不同，其分析结果报告不是基于传统的NREM分期，而是将睡眠分为浅睡(不稳定睡眠，DS，对应CPC分析中的LFC部分)，熟睡(稳定睡眠，RS，对应CPC分析中的HFC部分)，以及觉醒或REM期睡眠(对应CPC分析中的VLFC部分)，同时分析出睡眠呼吸暂停事件(包括阻塞型和中枢型)，并可以计算出基于CPC算法的AHI指数。以睡眠呼吸暂停患者为例，图1-1、1-3、1-4是整夜PSG所报告的睡眠分期、动态血氧变化，以及睡眠呼吸事件。图1-2是当夜事件同步的CPC分析方法所报告的睡眠状态以及标注的呼吸事件。由此可见，尽管CPC与传统睡眠监测所用的报告模式和参数指标有区别，二者之间有着很强的相关性和很高的判断一致性。

图1　CPC睡眠谱分析结果与标准睡眠监测结果比较图例

2心肺耦合分析方法的临床应用

自2005年，Thomas RJ等验证了这一方法与CAP(cyclic alternating pattern)和non-CAP(non-cyclic alternating pattern)的相关性后，又陆续有很多研究关注于CPC方法与传统方法的比较。目前已经有很多研究应用CPC方法筛查睡眠呼吸紊乱或评估睡眠睡眠质量，尤其以国外研究为主。本文回顾并纳入综述的文章皆为2005年至今已英文核心期刊中发表的关于CPC方法的有代表性的论文，包括了基础研究、机制研究、临床研究等，涉及成人年、老年人和儿童。由于CPC方法的简便性和易操作性，特别是它在儿童、老年人，以及行动不便等人群中的应用有一定优势，这一方法正在被更多学者所研究或应用。近年来的研究已经开始越来越多，而且开始涉及更多的方面。

2.1睡眠生理及睡眠机制的研究2005年，Thomas等[2]利用70例成人标准睡眠PSG数据中提取的ECG信号，进行心肺耦合分析后，证实单导ECG信号即可进行心肺耦合分析，且基于心电数据的睡眠分析与传统PSG分析结果中CAP和non-CAP的相关性强于标准睡眠分期的相关性。2011年，Thomas等[7]再一次对生物信号耦合方法分析睡眠的机制进行阐述，与主要依赖于脑电图波形分析睡眠阶段的传统方法相比，非脑电图的方法可以为解读睡眠的生理和病理提供全新的角度。其中一个例子就是根据心电图得出睡眠谱图，它计算心脏心率变异和心电图R波的呼吸潮气量影响的耦合性和连贯性。2013年美国一项名为“睡眠与心脏健康研究”(SHHS-I)的项目，对其数据库中3 150例睡眠心电数据进行分析，发现脑电的慢波活动与基于心电信号的CPC分析中的高频耦合部分(HFC)相关，相关系数为(0.40±0.18)(P=0.001)，表明夜间睡眠时神经与心肺调节存在某种联系[8]。

2.2睡眠质量的评估Schramm[9]对50名原发性失眠患者和36名健康对照进行连续2晚PSG睡眠监测及CPC分析，发现PSG和CPC都显示原发性失眠患者监测首夜报告睡眠质量降低，健康对照者的睡眠质量的提高只在CPC分析中显示。这种无需人工判读的自动睡眠质量评估可以客观地评价睡眠质量。Yeh GY等[10]将18名慢性稳定性心力衰竭患者随机分为太极组8例，对照组10例，太极组在12周太极训练后，CPC报告的稳定睡眠增加，不稳定睡眠减少。睡眠质量改善与患者生活质量提高之间有统计相关性，从而证明太极训练可以提高慢性心衰患者的睡眠稳定性。Yang AC等[5]对100名重度抑郁症患者和91名年龄、性别匹配的健康对照进行睡眠研究，发现与对照组相比，未用药治疗的抑郁症患者HFC(稳定睡眠)显著减少，LFC(不稳定睡眠)和VLFC(觉醒和REM睡眠)增加。用药治疗的抑郁症患者显示稳定睡眠比例与对照组相似。CPC分析可以为重性抑郁症患者的严重失眠症状提供经济、便捷的客观睡眠质量评价。Zhou J等[11]对40名健康志愿者研究粉红噪声对于脑电和睡眠的影响，利用EEG与CPC的数据分析，证明稳定的粉红噪声可以显著降低脑电波的复杂度，并可以促进稳定睡眠，提高睡眠质量。Pogach MS等[12]对118名伴或不伴SDB的非糖尿病受试者进行糖耐量试验及标准PSG监测并进行CPC分析，证实基于ECG的睡眠频谱分析睡眠质量与血糖-胰岛素平衡有关，并认为这种评估睡眠质量的方法可以补充对睡眠和睡眠呼吸障碍与糖代谢的认识。Ibrahim LH等[4]对来自来自137个家庭的622名受试者进行标准PSG监测并获取心电信号，发现CPC分析中的e-LFC成分与家庭的相关性强于与体重指数(BMI)的相关性。对于不同特点和遗传因素影响的睡眠呼吸暂停人群，以及其他疾病所表现出的睡眠片段化，心肺耦合分析可以提供新的表型和研究证据。

2.3睡眠呼吸暂停中的应用2007年，Thomas等[3]通过对70例睡眠呼吸暂停患者的PSG数据，15例CHF患者，77例实验室分夜睡眠监测数据进行心电谱的分析，发现CPC这种方法可以自动识别出上气道阻塞引起的睡眠呼吸事件，并可以区分出阻塞型事件和中枢型事件，他们认为这种方法在临床上可用于初筛和评估正压通气治疗的预后。2009年，他们又对美国“睡眠与心脏健康研究”项目(SHHS-I)中的5 247例心电数据进行CPC分析[13]，发现低频成分与睡眠呼吸暂停严重程度相关，认为这也许反应了睡眠呼吸暂停的病理性改变之一。虽然这一结论尚不明确，但他们证实了基于心电的频谱分析结果与高血压和中风的发病密切相关。2010年，他们对14例纤维肌痛患者与13例对照者进行标准PSG监测并从中提取心电信号，发现研究对象并未在PSG结果上表现出差异，CPC睡眠频谱上与手工判读的呼吸暂停和低通气事件相关的e-LFC部分，在纤维肌痛患者的分析结果中也显著升高，HFC(稳定睡眠)部分也较对照组减少。两周的疼痛评分结果也与HFC和e-LFC相关。CPC方法也许可以作为现为肌痛患者评估睡眠质量的简便、经济、实用的手段[14]。

此后，又有很多其他学者利用CPC方法研究睡眠呼吸暂停。Guo D等[15]对63名儿童进行PTT监测并从中提取心电信号进行CPC分析，证实HFC与传统的基于鼻气流的睡眠呼吸紊乱指数(RDI)及氧减指数均呈负相关。CPC-RDI与传统鼻气流RDI成正相关(相关系数0.70)。RDI-CPC诊断的正确性平均值为85.7%，非重度组(10人)准确性为40%，重度组(53人)准确性为94.3%。随后，Lee等[16]对37名睡眠呼吸暂停儿童在腺样体切除术前和术后进行PSG监测和CPC分析，也证实了对于儿童OSA，通过CPC评估的术后睡眠质量改善在比传统的基于脑电的睡眠分期更敏感，他们认为CPC在儿童中的应用，以及对睡眠质量的评价有一定优势。Liu D等[17]对69例单导ECG应用CPC方法对睡眠呼吸暂停分析的准确性进行评价，提出基于希尔伯特-黄变换(HHT)的CPC分析可以表现出更准确的睡眠心肺耦合信息，也许可以进一步提高诊断的准确性。Schramm PJ等[18]的一项个案研究，通过10晚睡眠期间心电和体位监测(每晚进行不同干预或处理)，发现CPC客观评价睡眠质量，并可以分辨不同治疗方法对轻度OSA患者的有效性。此外，CPC在复杂性睡眠呼吸暂停[19]的患者中也有很好的应用，例如Ramar K等[20]应用CPC对106名复杂性睡眠呼吸暂停患者应用伺服式通气(ASV)的疗效评价，尽管81%的复杂性睡眠呼吸暂停患者应用ASV治疗有效，但是CPC结果与ASV治疗的成功性相关性不大，可能不适用于预测ASV的治疗有效性。

3讨论

很早之前人们就已经认识到心电信号(ECG)能够反映自主神经系统的动态变化，并有了很多关于心电的非线性动力学特征与疾病和健康状态之间相关性的研究[21]，主要集中于分析心跳间期(R-R intervals或N-N intervals)的非线性动力学特征，以及高低频成分之间与植物神经活动之间的关系。比如，基于心律变异性(Heart Rate Variability，HRV)的研究发现HRV高频成分(High Frequency Component，HF)与低频成分(Low Frequency Component，LF)之间的比值和睡眠分期存在明显的相关性，在睡眠程度较深的时候，HF成分较为高，提示副交感神经活动相对较强，而在睡眠程度较浅的时候，LF成分较高，提示交感神经活动增加[22]。其他研究[23]也证实，自主神经系统动态变化特征与睡眠深度以及类型较为相关。最近几年，更多的学者尝试利用动态心电信号对睡眠质量进行定量评价。由于HRV这一指标受呼吸频率的影响较大，在实际应用中不同睡眠状态的诠释可能不同[24]，并且在老年人等心率变异率较低以及严重心律不齐患者当中的人群中使用就会受到很大限制。若将心率变异性与心电信号中提取呼吸信息(EDR)有机结合，用二者的耦联强度量化评价睡眠期间的呼吸运动，则可以克服二者单独应用时的缺陷。

传统的多导睡眠监测是基于脑电图(EEG)波形和其他导联记录的生物电信号波形，通过人工判读的方式分析评估睡眠质量和睡眠呼吸事件，在睡眠医学界一直被广泛的应用，PSG的分期和事件判读指南也一直在不断更新变化中。虽然心肺耦合分析的技术应用的历史并不是长，但是已经有很多研究中从不同的角度对其进行了验证，或者用它进行临床评价。这种非脑电图的方法可以为睡眠提供一个不同的视角，通过计算心率变异和心电图R波的呼吸潮气量影响分析心跳与呼吸之间的耦合性，从而推导出睡眠的连贯性。这种方法从另一个角度诠释了睡眠的生理基础和病理现象。CPC与PSG的不同测量模式可能反映出睡眠生理和病理的互补方面。例如，CPC与基于鼻气流计算出的AHI或睡眠呼吸紊乱指数并不一定非常相关，但是它与传统PSG分析结果中CAP和non-CAP的相关性很强。从心肺耦合分析这种方法本身来讲，单导动态心电记录信号就可以进行心肺耦合分析了，通过进一步分析心电频谱，可以自动识别出上气道阻塞引起的睡眠呼吸事件，并可以区分出阻塞型事件和中枢型事件，这从很大程度上为辅助临床诊疗提供了便利，为初筛和评估正压通气治疗的预后提供了简便的方法，尤其是在儿童[25]、老年人，以及行动不便等人群中可能有更大的优势。

当然，基于ECG的CPC分析方法也有一些局限性，基于目前的研究，他在失眠和睡眠呼吸障碍这两方面的证据最多，在其他睡眠疾患中的应用则少有研究报道。CPC结果中高频耦合部分减少也可能是由其它常见疾病如阻塞性换气不足造成的，因此并不具有疾病特异性。另外，目前CPC不能区分觉醒与REM期睡眠，但是增加一些其他的监测或动态记录手段能够帮助克服这些局限。

4结论

心肺耦合分析技术是一种值得更多研究和推广的便携式睡眠评估方法，虽然存在一些局限性，但是可以在一定程度上弥补多导睡眠监测的不足，尤其是它操作简单、成本低、监测过程舒适感提升等几个方面。心肺耦合分析的结果可以反映出夜间睡眠状态下自主神经系统的功能状态，从而可以更侧重于睡眠生理和自主神经机制等方面的研究。总体来讲，心肺耦合分析这种方法在评估以失眠、睡眠呼吸障碍为主的睡眠疾患方面有潜在的应用价值。

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·流行病学调查·

作者单位：213003，常州，解放军第102医院全军心理疾病防治中心(张理义)；徐州医学院研究生学院(江坤鸿)；眉山77159部队(宋文党)；重庆解放军第95661部队后勤部(张信忠)；山东省淄博市张店区干休所卫生队(路芳)；宁波解放军第92919部队医院心理科(张其军)；石家庄解放军第256医院精神科(周小东)；南京海军指挥学院卫勤系(马爱国)；宁波解放军第92899部队(苏为吉)；烟台解放军第107医院精神科(王丽杰)；乌鲁木齐解放军第23医院精神科(孟新珍)；吉林解放军第65328部队卫生队(谢洪波)

Cardiopulmonary Coupling(CPC)：An ECG-based Analysis for Sleep

MA Yan,SUN Shuchen,Chung-Kang Peng.Division of Interdisciplinary Medicine and Biotechnology，Beth Israel Deaconess Medical Center，Harvard Medical School，Boston，MA，USA.02215(MA Yan,Chung-Kang Peng);Otolaryngology Department，Guang'anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China(SUN Shuchen)

Corresponding author：MA Yan，E-mail：dr.yan.ma@gmail.com；SUN Shuchen，E-mail:sunsc@163.com

【Abstract】Although polysomnography has been wildly used as a standard of sleep measurement，it has several disadvantages.With the development of technology and knowledge update on sleep medicine，increasingly more remote or portable deviceshave been developed.Cardiopulmonary coupling(CPC)analysis simplifies data collection and signal processing，meanwhile provide reliable sleep reports.This technique has been well applied to sleep quality evaluation and sleep apnea detection.In this article，we briefly introduced the mechanisms and reviewed present publications of CPC applications，aiming to inspire future practice and studies.

【Key Words】Cardiopulmonary Coupling; ECG; Sleep medicine; Sleep quality; Sleep apnea

通信作者：张理义，E-mail:zly102@126.com

基金项目：军队心理卫生应用性科研课题专项课题(编号：12XLZ216)