中医药通过相关基质金属蛋白酶途径干预心肌梗死后心室重塑的研究进展※

徐亚洲 李 彬 王幼平 谢世阳 高 原 朱明军*

（1河南中医学院第一附属医院心内科，郑州450000；2河南中医学院第一附属医院中心实验室，郑州450000）

中医药通过相关基质金属蛋白酶途径干预心肌梗死后心室重塑的研究进展※

徐亚洲1李 彬1王幼平2谢世阳2高 原2朱明军1*

（1河南中医学院第一附属医院心内科，郑州450000；2河南中医学院第一附属医院中心实验室，郑州450000）

左心室重塑是一个由神经激素、机械因素及基因等多因素调控的，心室大小、形态及功能不断发生改变的过程。基质金属蛋白酶（MMPs）是一组重要的蛋白水解酶家族，是降解细胞外基质的主要介质，MMPs的正常表达及MMPs/TIMP（组织金属蛋白酶抑制剂）适当的比例是维持心肌心脏结构正常的重要因素。近年来，不少研究发现，中医药通过多途径、多靶点综合干预心梗后心室重塑的发生发展方面取得了一些进展，有效逆转或改善了心室重塑，进一步研究MMPs将为临床实践提供新的理论基础。

中药药理；基质金属蛋白酶；心肌梗死；心室重塑；综述

急性心肌梗死（Acute Myocardial Infarction，AMI）是严重威胁人们生命健康的疾病，心肌梗死后可继发心室重塑，AMI后心室重构主要指心肌梗死后心室的大小、形态、结构及功能出现变化，主要包括心肌坏死膨胀、间质纤维化、心室壁扩张变厚导致心室的扩张以及心功能的降低［1］。心室重塑受炎症反应、血流动力学负荷的改变、分子（神经激素激活及细胞因子产生）变化以及基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases，MMPs）等因素的影响。MMPs是一组重要的蛋白水解酶，心肌中的MMPs能特异性地降解细胞外基质（extracellular matrix，ECM）。MMPs活性升高可致ECM成分减少、心脏支撑结构破坏及心室进行性扩张。研究发现，人工合成的MMPs抑制剂可明显抑制左室扩张及左室重塑，使心功能得到改善，因此，通过抑制MMPs的表达及活性改善心梗后心室重塑为临床治疗提供了一种思路。近年来，不少研究发现，中医药通过多途径、多靶点综合干预心梗后心室重塑的发生发展方面取得了一些进展，有效逆转或改善了心室重塑，现拟就中医药通过相关MMPs途径干预心梗后心室重塑综述如下。

1 单味药研究

1.1 太子参太子参为石竹科植物异叶假繁缕的块根。具有补气健脾，生津润肺之功效。现代药理表明［2］，太子参具有抗应激、抗疲劳、降血糖、降血脂、增强免疫功能、改善心肌梗死所致的慢性心衰等药理作用。沈祥春等［3］通过结扎大鼠冠状动脉诱导慢性心衰动物模型发现，太子参对大鼠急性心肌梗死后的慢性心衰有防治作用，其作用机制可能与其抑制MMPs的表达与活性，改善细胞外基质病变及心肌纤维化状态，从而改善心功能相关。

1.2 三七三七为五加科植物的干燥根，可化瘀止血，活血定痛。三七中含有皂甙、多糖、三七素、脂肪酸、挥发油、氨基酸、植物甾醇、黄酮苷等现代药物成分，三七总皂苷是其主要有效成分［4］。现代药理发现［5］，三七具有抗血栓、抗肿瘤、抗炎、降血糖、免疫调节等作用。郭洁文等［6］通过建立大鼠急性心肌梗死模型实验研究显示，三七总皂苷能够抑制急性心肌梗死后左室重构大鼠血清MMP-2的分泌与释放，降低病鼠血清中MMP-2浓度，提高了左室收缩和舒张功能，降低了外周阻力，减轻了急性心肌梗死后左室重构大鼠的心肌缺血再损伤，从而达到改善大鼠急性心肌梗死后左室重构、保护和改善其心功能的目的。

1.3 黄芪黄芪为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的根，其主要功效为：补中健脾，升阳举陷，益卫固表，利尿，托毒生肌。现代药理研究发现［7］，黄芪主要含皂苷类、多糖、黄酮、氨基酸、微量元素等；黄芪甲苷为黄芪皂苷的主要成分，已成为评价黄芪药材质量的标准；且黄芪甲苷具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化、降血糖及改善心血管疾病等生物活性。许晓乐等［8］用异丙肾上腺素致大鼠心梗后心室重构模型试验研究显示，黄芪甲苷可通过抑MMP-2，MMP-9表达与活性，显著降低左室舒张末期直径、左室收缩末期直径，防止左室扩张，从而达到有效逆转心室重构、改善心功能的目的。

1.4 牡丹皮牡丹皮为毛莨科植物牡丹的干燥根皮，具有清热凉血、活血祛瘀的功效。丹皮酚是其所含重要成分之一。现代药理发现［9］，牡丹皮及丹皮酚都具有抗菌消炎、抗过敏、抗心律失常、保护心血管、保肝护肾、神经保护、降血糖、增强免疫力等作用。周晓慧等［10］通过实验研究发现，丹皮酚可通过抑制NF-KB信号通路下调MMP-9的表达，从而改善大鼠心梗后的心室重构。

1.5 人参人参为五加科植物人参的根，具有大补元气，补脾益肺，生津，安神益智之功效。人参皂甙为其主要成分，人参二醇组皂苷是以20（S）-Protoparaxadiol为甙元的人参皂苷。现代药理研究显示［11］，人参具有增强记忆力，改善心血管，延缓衰老，提高免疫力及抗肿瘤等作用。有研究显示［12］，人参二醇组皂苷能明显降低心室重构大鼠左室舒张末内径，升高心室重构大鼠射血分数（ejection fraction，EF）及短轴缩短率（fractional shortening，FS），降低心室重构大鼠心肌间质胶原含量及I/III型胶原比例，减少心室重构大鼠心肌间质MMP-2，9表达，增加（tissue-inhibitors of metalloproteinase1 messenger RiboNucleic Acid，TIMP-1mRNA表达，改善心肌舒缩功能，从而对大鼠心肌梗死后心室重构具有保护作用。

2 中药复方研究

2.1 心衰康颗粒心衰康颗粒由红参、熟附片、黄芪、丹参、赤芍、红花、茯苓、车前子、葶苈子等组成，具有益气温阳，化瘀利水之功效。有研究发现［13］，心衰康颗粒能够降低心肌梗死后心力衰竭患者血清MMP-2水平，升高TIMP-2水平，从而起到抑制左室重构、防治心力衰竭的作用。

2.2 益气活血方益气活血方具有益气活血、化瘀止痛之功效。张会超等［14］通过益气活血方（红参、黄芪、黄精、赤芍、西红花）实验研究显示，益气活血方干浸膏（红参、黄芪、黄精、赤芍、西红花）可抑制心肌MMP-2蛋白表达，增加心肌TIMP-2蛋白表达，降低MMP-2/TIMP-2比值，可能是其抑制左室重构、防治心梗后心衰的作用机制之一。宋希新［15］益气活血方浸膏（黄芪、党参、五味子、川芎、赤芍、丹参等）减轻或逆转心室重构的机制可能是其对TIMP-1促生作用以及对MMP-9的表达活性的抑制相关。

2.3 参附养心颗粒参附养心颗粒（附子、桂枝、人参、葶苈子、丹参等）具有益气温阳，化瘀利水之功效。李华等［16］通过现代实验研究发现，参附养心颗粒可降低心梗后大鼠血清MMP-2水平，升高TIMP-2水平，从而达到抑制左室重构、防治心力衰竭的作用。

2.4 益气温阳活血利水方黄平东［17］等运用中药治疗选用益气、温阳、活血、利水四大治法的代表药组方，益气法选用人参、黄芪，温阳法选用熟附子、桂枝，活血法选用益母草、毛冬青，利水法选用车前子、葶苈子，分为益气温阳活血利水组、益气温阳组、活血利水组，实验结果研究提示，这三组中药组与阳性对照组比较，MMP-9活性均明显降低（P＜0.05），抑制心肌基质金属蛋白酶活性可能是其抑制心室重塑的可能机制之一。

3 中成药研究

3.1 芪苈强心胶囊芪苈强心胶囊主要由黄芪、丹参、人参、附片、葶苈子、玉竹、桂枝、泽泻、红花、香加皮、陈皮组成，可益气温阳，化瘀利水［18］。李娅等［19］通过建立大鼠急性心肌梗死模型的研究实验提示，芪苈强心胶囊抑制心室重构，改善AMI大鼠的心功能。其作用机制可能与其抑制梗死后大鼠局部心肌MMP-2和MMP-9的活性、减低胚胎基因表达相关。

3.2 肉蔻五味丸蒙药肉蔻五味丸主要有肉豆蔻，广枣、木香、土木香、荜茇组成。可温中行气止痛。郝雷等［20］通过实验研究发现，蒙药肉蔻五味丸可延缓或减轻心室重塑的发生，对MMPs活性的抑制可能是其发挥作用的机制之一。

3.3 麝香保心丸麝香保心丸是由人参提取物、蟾酥、人工麝香、人工牛黄、冰片、苏合香脂、肉桂等组成的中成药，具有芳香温通，益气强心的功效。现代研究显示［21］，麝香保心丸具有抑制和减轻心梗后心衰心肌细胞外间质重构作用，其机制可能与其降低心肌中MMP-9/TIMP-1 mRNA表达水平、保持两者比值动态平衡相关。

3.4 参芪扶正注射液参芪扶正注射液主要有党参、黄芪组成，具有益气扶正之功效。现代研究表明［22］，参芪扶正注射液还可抑制心肌细胞凋亡，降低基质金属蛋白酶的表达，减少心肌损伤后胶原纤维增生，使心肌梗死后残存心肌细胞周围胶原组织明显减少，从而阻抑心室重构的发生。

3.5 丹蒌片丹蒌片主要由瓜蒌皮、丹参、薤白、赤芍、郁金、黄芪、骨碎补、川芎、泽泻、葛根等10味中药组成，具有宽胸通阳，化痰散结，活血化瘀之功能。红梅［23］运用丹蒌片对异丙肾上腺素致AMI大鼠心肌梗死面积和MMP-2，MMP-9及TIMP-1蛋白表达的影响的试验研究显示，丹蒌片可减少心肌梗死面积、促进梗死愈合，防治早期心室重塑。其机制可能与抑制MMP-2及MMP-9蛋白表达相关。

4 问题与展望

综上所述，大多数临床及实验研究表明，部分中医药可通过相关MMPs途径干预或改善心梗后心室重塑。但尚存在不足之处：①对中药通过相关MMPs途径干预或改善心梗后心室重塑的作用机制研究尚处于推测和探索阶段；②中药心梗后心室重塑的研究起步较晚，缺乏多中心、大规模的临床循证学研究支持；③中药干预心梗后心室重塑未予中医药理论有效结合；尽管如此，有理由相信，通过努力，中医药通过相关MMPs途径干预或改善心梗后心室重塑的机制将会进一步明确，且研究中药通过多途径、综合干预心梗后心室重塑将成为今后努力的方向。因此，运用理论为指导，运用中医药干预心梗后心室重塑将具有广泛的前景。

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The Research Progress on through Relevant Matrix Metalloproteinases Way of Traditional Chinese Medicine Intervention in Ventricular Remodeling after Myocardial Infarction

XU Yazhou，LI Bin，WANGYouping，XIE Shiyang，GAOYuan，ZHU Mingjun
（1.Department of Cardiology，TheFirst AffiliatedHospitalof HenanUniversityof TraditionalChineseMedicine，Zhengzhou450000，China；2.CentralLaboratory，TheFirst AffiliatedHospitalof HenanUniversityof TraditionalChineseMedicine，Zhengzhou450000，China）

Left ventricular remodeling is the process by which ventricular size，shape，and function are regulated by different mechanical，neurohormonal，and genetic factors.Matrix metalloproteinases is an important proteinase family which is primary mediator to degrade the extracellular matrix.The normal expression of matrix metalloproteinases and a appropriate MMPs/TIMPs（tissue inhibitors of the matrix metalloproteinases）ratio are important factors to maintain natural cardiac structure.In recent years，many studies have found that traditional Chinese medicine made some progress through many channels，multiple targets for comprehensive intervention in the occurrence of ventricular remodeling after myocardial infarction development，effectively reversal or improve the ventricular remodeling，and further research of MMPs would provide the new theory basis for clinical practice.

pharmacology of Chinese materia medica；matrix metalloproteinases；myocardial infarction；ventricular remodeling；review

10.3969/j.issn.1672-2779.2015.15.073

1672-2779（2015）-15-0145-03

：苏玲本文校对：朱明军

2015-06-01）

国家自然科学基金项目（No：81173410）；河南省创新型科技团队（No：C20130050）；河南省高校科技创新团队支持计划（No：13IRTSTHN012）

*通讯作者：zhumingjun317@163.com