可溶性人类白细胞抗原-G在恶性肿瘤中诊断价值的研究进展

可溶性人类白细胞抗原-G在恶性肿瘤中诊断价值的研究进展

宋新宇陈世雄曾凡军高宝安

(三峡大学第一临床医学院宜昌市中心人民医院呼吸内科，湖北宜昌443003)

关键词〔〕可溶性人类白细胞抗原(sHLA)-G；恶性肿瘤；免疫逃逸

中图分类号〔〕R73〔文献标识码〕A〔

基金项目：宜昌市医疗卫生科技计划项目(A01301-16)

通讯作者：陈世雄(1963-)，男，教授，硕士生导师，主要从事肺癌研究。

第一作者：宋新宇(1979-)，男，副主任医师，硕士，主要从事肺癌研究。

可溶性人类白细胞抗原(sHLA)-G在恶性肿瘤患者血浆中的表达水平明显升高〔1〕，sHLA-G可能成为一种潜在的肿瘤标记物，在鉴别良恶性肿瘤中发挥重要作用。肿瘤细胞表达HLA-G被认为是其逃避宿主免疫监视策略的主要途径〔2〕。目前，已经在多种肿瘤中发现异常的HLA表型，如：HLA多倍体、单倍体、等位基因丢失、HLA特定部位的低表达及上述异常可能同时存在〔3〕。HLA异常不仅影响HLA-Ⅰ型肿瘤抗原复合体向肿瘤特异性细胞毒T淋巴细胞(CTLs)呈递，还影响到自然杀伤(NK)细胞对肿瘤杀伤的易感性〔4〕。Campoli等〔5〕研究证实，特定的HLA缺失可以促进肿瘤细胞逃避细胞免疫，同时抑制NK细胞的杀伤作用。表明肿瘤组织特异性介导HLA-G的表达在肿瘤发病中发挥重要作用。本文对SHLA-G在恶性肿瘤中诊断价值的研究进展进行综述。

1HLA-G的来源、分类及功能

HLA-G最早发现于绒毛膜外的细胞滋养层〔6〕，其在免疫隔离部位的表达被认为可能起着保护胎儿逃避母体同种异体识别的作用，随后发现它在维持器官移植的免疫耐受和肿瘤细胞及病毒感染细胞的免疫逃逸中具有重要作用〔7〕。HLA-G是非经典的HLA-Ⅰ类分子，它与HLA-Ⅰa 类抗原有较高的同源性〔8〕。到目前为止，已发现HLA-G有17个等位基因〔9〕。其在mRNA水平选择性剪切，表现出7种独立形式，包括膜结合型(HLA-G1、G2、G3、G4)和三种可溶型(HLA-G5、G6、G7)〔10〕，另一种可溶型是从HLA-G1表面切割脱落产生的sHLA-G1〔11〕。HLA-G区别于其他HLA-Ⅰ类分子主要因其有以下特点：①低多态性；②局限性的组织分布；③选择性剪切生成7种蛋白单体；④具有免疫耐受的生物学特性〔12〕。

正常组织中，生理性HLA-G表达仅限于绒毛外细胞滋养层，胸腺上皮细胞和角膜〔13〕等。而在病理状况下，HLA-G可表达于移植组织〔14〕，恶性肿瘤细胞〔15〕，病毒感染细胞〔16〕和炎症疾病〔17〕。到目前为止，在恶性黑色素瘤〔15〕、肾细胞癌〔18〕、肺癌〔19〕、卵巢癌、乳腺癌〔20〕和神经胶质瘤中〔21〕都发现有HLA-G蛋白的表达。

Yie等〔22〕研究发现，仅在恶性肿瘤的肿瘤病灶内检测到HLA-G的表达，在其邻近的非肿瘤组织却很少发现，并且HLA-G的表达水平与肿瘤的不良预后密切相关。同时，Amiot等〔23〕研究也证实，HLA-G通过抑制免疫活性细胞的反应介导免疫抑制及调节细胞的产生，能有效促进恶性肿瘤细胞逃避宿主的免疫监视及攻击，HLA-G在恶性肿瘤细胞的免疫逃逸及肿瘤的进展中有着重要的作用。

2HLA-G在恶性肿瘤中的表达

已有研究证实，肿瘤的HLA-Ⅰ型抗原表达是异常的，这与疾病的临床发展及患者生存率有关。HLA-G的表达具有高度的组织限制性，除了在成人的免疫器官及造血细胞系中，其膜结合型、溶解型或HLA-G蛋白还可在一些特定的病理中发现，如：癌症、移植、病毒感染性疾病〔5〕。Paul等〔24〕首次于1998年在黑素瘤中发现有HLA-G的表达。目前，在大部分正常组织和细胞均能检测到基础水平的HLA-G基因转录，而当其翻译为HLA-G蛋白时仅局限表达于部分正常组织，如：滋养层、胸腺、角膜、甲床、胰腺、内皮祖细胞和红系祖细胞〔13〕。随后，在近三十种恶性肿瘤中均检测到HLA-G表达，如血液系统及实质性肿瘤〔25，26〕。HLA-G可以在细胞表面表达，也可分泌或合并入肿瘤源性的外来实质体〔26，27〕。上述研究表明，不同肿瘤中HLA-G的表达水平是完全不同的。在葡萄膜黑色素瘤及喉癌中没有发现HLA-G的表达，而葡萄胎100%表达HLA-G是由于其胎盘作用的影响〔28〕。此外，HLA-G更易在肿瘤组织中被检测到，其正常组织及邻近非肿瘤组织还未发现有HLA-G蛋白的表达，表明它与肿瘤的生长及进展有特定关系〔12〕。与此研究结果一致，在黑素瘤病人中，HLA-G可在原发及继发肿瘤部位发现，但在正常皮肤组织及恢复的肿瘤组织内无表达〔29〕。同样，在移植病人中如果同时发生了良性及恶性肿瘤，那么HLA-G的表达仅局限于恶性病灶处被发现〔30〕。既往研究发现，HLA-G在肿瘤病变区表达水平的高低与肿瘤的分期和恶性程度密切相关，且其相关度因肿瘤类型的不同而有很大差别，如，肺癌的恶性程度被认为与HLA-G表达相关〔20〕，而肾癌则显示与其没有明显相关性〔31〕。在黑色素瘤患者中，血浆中HLA-G水平与疾病晚期和肿瘤负荷相关〔15〕。

3sHLA-G在诊断恶性肿瘤中的价值

源自于膜结合型HLA-G亚型的释放及肿瘤本身分泌的周围型sHLA-G抗原，尤其是HLA-G5，能够影响肿瘤部位及整个循环中的抗肿瘤免疫应答〔32〕。体内HLA-G来源于免疫细胞和肿瘤细胞的分泌，体外T细胞、树突细胞和单个核细胞/巨噬细胞均能分泌SHLA-G〔13，32〕。现已发现在乳腺癌和卵巢癌患者的恶性腹水中SHLA-G的水平明显高于良性腹水，该发现提示HLA-G可能是一个潜在的肿瘤标记物，可通过检测腹水中SHLA-G来鉴别腹水的性质〔20〕。对于晚期卵巢癌患者，其恶性积液中肿瘤细胞表达HLA-G与否可被用作判断肿瘤是否对化疗敏感的指标〔33，34〕，除了对免疫细胞的抑制作用外，sHLA-G表达水平的高低被作为一种判断良恶性肿瘤及健康指标的工具，也参与疾病预后指标的评估〔25〕。

Singer等〔20〕研究表明，卵巢癌与乳腺癌患者的恶性腹水中，sHLA-G水平明显升高。sHLA-G水平在其受试者工作特征(ROC)曲线0.95以下作为评估诊断卵巢癌和乳腺癌的工具。同时，ROC曲线0.99和0.90以下作为卵巢癌和良性肿瘤及乳腺癌和良性肿瘤的区分标准〔20，35〕。数据显示，乳腺癌患者中sHLA-G的水平明显高于健康对照组，其ROC曲线下面积为0.95〔36，37〕。

在小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、鳞癌及未分化癌中，研究表明sHLA-G只在非小细胞肺癌中升高，以鳞癌为主。sHLA-G<40 ng/ml肺癌患者的生存率延长，其水平与肿瘤分期有关，晚期及预后不良者其sHLA-G水平升高很明显〔38，39〕。Morandi等〔40〕研究也证实，高水平的sHLA-G与成纤维神经细胞瘤的复发密切相关。

在大肠癌患者中，sHLA-G水平明显高于结肠增生性息肉、炎性结肠疾病及腺瘤患者。通过sHLA-G的ROC曲线在0.842以下来区分结肠的良性和恶性肿瘤〔41〕。鉴别良恶性结肠疾病时，sHLA-G要明显优于癌胚抗原(CEA)，而两者结合诊断则更有意义。将大肠癌、胃癌、食管鳞状细胞癌、非小细胞肺癌患者与正常对照组的sHLA-G进行对比表明，诊断大肠癌和食管鳞状细胞癌时，sHLA-G比CEA和鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)更有意义。而在胃癌患者中，sHLA-G与CEA 两者结合检测则比单用sHLA-G要好〔22〕。sHLA-G比SCC-Ag或癌抗原(CA)125在辨别宫颈癌中更有意义〔42〕。

在造血系统的恶性肿瘤中，慢性淋巴细胞性白血病、B-非霍奇金淋巴瘤、T-非霍奇金淋巴瘤患者血浆中sHLA-G水平均明显升高。意外的是，在非霍奇金淋巴瘤中并没有发现sHLA-G与组织分类、肿瘤分级、淋巴细胞增多症、诱导缓解延迟、复发和死亡间的相关关系。在慢性淋巴细胞性白血病患者中，也没发现它与Binet分类、分级、CD38表达、淋巴细胞增多症、诱导缓解延迟、复发和死亡间的关系。同样也没发现它与多发性骨髓瘤患者β2(微球蛋白-MG)及生存率之间的关系〔43～46〕。

综上，sHLA-G在恶性肿瘤中的表达已有广泛研究，目前也已证实它与多种恶性肿瘤相关。大量研究表明，在不同源性的造血系统肿瘤及实质性肿瘤的病灶与血浆中，均可检测到sHLA-G的高表达，sHLA-G的免疫抑制性及其与肿瘤患者不良预后的关系也一再被阐明。因此，可以认为，sHLA-G可能是一种新型的肿瘤标志物，在一些特定肿瘤中，它比CEA、CA125更有意义，可以作为一种鉴别良恶性肿瘤的新工具，为恶性肿瘤的早诊早治提供新思路。当然，在它投入临床使用之前，仍需大量的临床研究报道证实。

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〔2014-05-17修回〕

(编辑杜娟)