厄洛替尼联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移的临床疗效

厄洛替尼联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移的临床疗效

李沫纪秀杰周迪

(吉林大学中日联谊医院介入科，吉林长春130033)

摘要〔〕目的探讨厄洛替尼联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移患者的疗效、生存分析、年龄相关性及毒副反应。方法回顾性分析2009年1月至2012年3月收治的经病理或细胞学确诊的NSCLC患者67例。32例采用厄洛替尼口服联合全脑放疗，其中厄洛替尼剂量为150 mg/d；全脑放疗的剂量为Dt(3 000～3 600)cGy/(10～12) F。放疗完成后2个月内评价近期疗效。结果治疗组脑转移病灶控制率(DCR)为93.8%，病灶完全缓解(CR)4例、14例部分缓解(PR)、病灶稳定(SD)12例。毒副反应主要为头痛、恶心呕吐、皮疹和腹泻。结论厄洛替尼联合全脑放疗较单纯全脑放疗治疗反应率明显升高，尤其适用于EGFR突变阳性患者；毒副作用可以耐受。

关键词〔〕非小细胞肺癌；脑转移癌；厄洛替尼；全脑放疗

中图分类号〔〕R734〔文献标识码〕A〔

通讯作者：周迪(1988-)，男，硕士，主络医师，主要从事血液病临床研究。

第一作者：李沫(1964-)，女，主管护师，主要从事介入学诊治与护理研究。

非小细胞肺癌(NSCLC)发生脑转移的比率达25.4%～65.0%，且呈上升趋势。发生脑转移的NSCLC预后极差，自然中位生存期仅约1～3个月。虽然第三代抗肿瘤药物联合铂类化疗能够延长晚期NSCLC的生存时间，但由于大多数化疗药物不能通过血脑屏障，因此全身化疗对脑转移的治疗效果不确切。除了孤立性脑转移可以选择立体定向放疗或外科手术，全脑放疗(WBRT)是多发脑转移瘤的标准治疗方式，可使平均生存时间延长至3～6个月。厄洛替尼为表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，通过与ATP竞争性结合EGFR的胞内部分直接抑制EGFR酪氨酸激酶并减少EGFR的自身磷酸化作用，导致细胞生长停止和促进凋亡。由于其作用靶点明确，治疗效果显著，副作用轻微,2011年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐其可用于EGFR突变的晚期NSCLC患者的一线治疗。本文观察厄洛替尼联合WBRT治疗NSCLC脑转移癌的疗效、安全性及年龄相关性。

1材料与方法

1.1一般情况选择我院2009年1月至2012年3月收治的经病理学或细胞学确诊的67例NSCLC患者，既往至少接受过1个周期化疗，且脑转移病灶进展或不能耐受不良反应。治疗组(厄洛替尼联合全脑放疗)32例，均为腺癌，男10例，女22例，年龄49～75岁，中位年龄59岁；EGFR突变阳性15例(19外显子突变12例，21外显子突变3例)，阴性7例，突变状态未明10例；按照国际肺癌研究协会(IASLC)第7版肺癌TNM分期标准均为Ⅳ期；一般健康状态(PS)评分皮层脑电图(ECOG)为0～3分；预计生存期>3个月；无明显的心功能及呼吸功能不全。入组的每例患者均接受WBRT，DT(3 000～3 600)cGy/(10～12)F，患者从放疗开始应用厄洛替尼片150 mg，1次/d，口服，直至放疗完成后至少2个月。对照组35例，年龄39～75岁，中位年龄54岁，均接受WBRT，DT 3 000～3 600 cGy/10～12 F。

1.2纳入标准(1)病理学证实为肺腺癌；(2)脑转移病灶由CT、增强CT或MR证实；(3)不吸烟(吸烟<100支)；(4)PS评分(ECOG)为0～3；(5)治疗前外周血白细胞(WBC)>4.0×109/L，中性粒细胞计数>1.5×109/L,血小板计数>100×109/L，血红蛋白>100 g/L，治疗前肝脏功能ALT、AST<正常值的2.5倍，血清胆红素<1.2 mg/ml，血肌酐<1.5 mg/ml，无活动性感染，无其他系统恶性肿瘤；(6)颅外和颅内可测量病灶；(7)无先前应用治疗脑转移瘤的化疗药物或放疗方案〔如替尼泊苷、替莫唑胺、WBRT、立体定向放射治疗(SRS)、手术等〕；(9)EGFR突变状态阴性、阳性及未知均可；(10)所有患者及家属均知晓治疗可能出现的毒副作用，签署知情同意书。

1.3排除标准(1)患者因个人原因主动退出治疗；(2)治疗中出现难以耐受的毒副作用。

1.4随访末次随访时间2013年4月，中位随访时间为10个月(1～20个月)；随访内容包括血常规、生化、肿瘤标志物、胸部CT、头部CT或头部MR、药物不良反应等。

1.5观察指标

1.5.1客观疗效放疗后2个月评价疗效。按实体瘤疗效评定标准(RECIST)v1.0：完全缓解(CR)：脑转移病灶完全消失，无新病灶出现，至少超过4 w。部分缓解(PR)：肿瘤最大直径与最大垂直径乘积缩小50%以上，其他病灶无变化;疾病稳定(SD)：肿瘤最大直径与最大垂直径乘积缩小<50%，增大不>25%；疾病进展(PD)：肿瘤最大直径与最大垂直径乘积增加25%以上或出现新病灶；总有效率(RR)为CR+PR，疾病控制率DCR为CR+PR+SD。

1.5.2生存分析无进展生存期(PFS)、总生存时间(OS)。

1.5.3毒副作用根据美国国立癌症研究所制定的通用药物毒性反应标准( NCI-CTC)对各种不良事件进行评价。毒副作用按NCI-CTC3.0分级标准评价。

1.6统计学方法应用 SPSS19.0软件行χ2检验，并绘制Kaplan-Meier生存曲线。

2结果

2.1临床疗效

2.1.1客观缓解情况治疗组CR 4例(12.5%)、PR 14例(43.8%)、SD 12例(37.5%)，病灶PD 2例(6.3%)；ORR为56.3%(18/32)，DCR为93.8%(30/32)；分层分析15例老年患者，2例(13.3%)颅内病灶CR、6例(40%)PR、SD 7例(46.6%)，均与年龄<60岁亚组无显著差异。而35例对照组病例中仅1例(2.9%)颅内病灶CR，5例(14.3%)PR，SD 17例(48.6%)，PD 12例(34.3%)。ORR为17.1%(6/35)，DCR为65.7%(23/35)。两组相比，治疗组有更高的ORR和DCR (P=0.001，0.005)。分层分析显示，EGFR突变阳性的15例患者中，3例(20.0%)达CR，PR 9例(60%,9/15)，SD 3例(20%,3/15)，无1例PD，ORR为80%(12/15)，DCR为100% (15/15)。

2.1.2生存情况全组患者随访过程中无主动退出治疗，以随访至12个月时为节点，治疗组32例中有18例生存，其中14例为PFS;而35例对照组中仅有11例生存达1年，其中PFS为7例。治疗组1年生存率和PFS分别为56.3% (18/32)及43.8%(14/32)，明显高于对照组的31.4% (11/35)及20.0%(7/35)，均具有统计学差异(P=0.041,P=0.036)。

治疗组中位OS 13.0个月，对照组中位OS 7.5个月；治疗组中位PFS 10.0个月，对照组中位PFS 5.5个月。

2.2不良反应发生情况治疗组主要的不良反应为头痛、恶心、呕吐、皮疹和腹泻，皮疹发生率为34.4% (11/32)，其中28.1%(9/32)为Ⅰ～Ⅱ度，6.25%(2/32)为Ⅲ度；腹泻发生率为37.5%(12/32)，Ⅰ度腹泻发生率为25.0% (8/32)，Ⅱ度发生率为12.5%(4/32)；WBCⅠ度减少发生率为6.25%(2/32)，未见其他血液学毒性；食欲减退发生率为9.4%(3/32)，无肝功能转氨酶增高。分层分析15例老年患者，皮疹发生率为40% (6/15)，其中66.7%(4/6)为Ⅰ～Ⅱ度，33.3%(2/6)为Ⅲ度；腹泻发生率为33.3%(5/15)；白细胞I度减少发生率为13.3%(2/15)，未见其他血液学毒性，无肝功能转氨酶增高。均与年龄>60岁亚组无显著性差异。对照组主要的毒副作用为血液学毒性：轻度骨髓抑制发生率为60%(21/35)：12例WBCⅠ度减少，发生率为34.3%(12/35)；4例WBC Ⅱ度减少，发生率为11.4%(4/35)；5例血小板Ⅰ度减少，发生率为14.3%(5/35)；未见其他血液学毒性。3例I度恶心、呕吐，发生率为18.8%(3/35)；5例I度肝功能转氨酶升高，发生率为8.6%(3/35)。无皮疹及腹泻发生。两组均未出现肾毒性、神经毒性，无治疗相关死亡。出现WBC降低给予粒细胞集落刺激因子治疗1～4 d后可恢复正常；无粒细胞减少性发热；无血小板减少导致出血。恶心、呕吐、腹泻需对症治疗后缓解。转氨酶增高者行保肝治疗4～7 d后均可使ALT/AST恢复正常。治疗组血液学毒性较对照组明显减轻，具有显著统计学差异；治疗组腹泻及皮疹发生率较高，与对照组相比有统计学差异。两组患者均可耐受不良反应。

3讨论

NSCLC脑转移癌治疗方式包括WBRT、SRS、手术、化疗等。WBRT是脑转移癌的标准治疗。虽然近年有报道对于单发的脑转移灶行手术切除或SRS后再行全脑放疗可提高疗效〔1～3〕，但对于大部分患者而言，常伴其他器官转移，一般状况差，故全脑放疗仍是这些肺癌脑转移患者的首选治疗。

分子靶向治疗药物小分子酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼，是一类喹唑啉类衍生物，口服后60%吸收，93%以蛋白结合形式存在，通过细胞P450系统代谢，半衰期为36 h，通过粪便排出体外。与吉非替尼相比，它与EGFR酪氨酸激酶区ATP结合的亲和力更高、特异性更强。推荐剂量下厄洛替尼的峰值浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)均为于推荐剂量下吉非替尼的药代动力学参数的7倍〔4〕，另外从目前临床上常用的剂量上看，厄洛替尼使用了其最大耐受剂量(MTD)，而吉非替尼使用了其MTD的1/3，这也许能解释BR.21试验中厄洛替尼具有生存优势。相关研究证实其对NSCLC胸部放疗有增敏作用。Zhou等〔5〕的体外试验亦证明，厄洛替尼能增强放疗对肺癌细胞的抑制和杀灭作用。Socinski等〔6〕对31例晚期肺癌病人行胸部放疗加用厄洛替尼，结果显示总缓解率高达68.2%,1年无疾病进展为58%,1年总生存估计为79%，明显高于对照组(P<0.05)。厄洛替尼的分子量为429.90 kD，当发生脑转移或出现脑膜转移后，肿瘤新生血管的不完整性、肿瘤水肿等因素可能导致血脑屏障的破坏，有助于TKIs的通过及增加脑脊液中TKIs的浓度。Lind等〔7〕进行的一项I期试验观察了13例用厄洛替尼联合全脑放疗治疗NSCLC脑转移，结果显示厄洛替尼同步全脑放疗后患者耐受性良好，使用厄洛替尼后脑转移灶及肺部原发病灶均缩小，总生存期延长。Ma等〔8〕进行的Ⅱ期试验中，21例NSCLC脑转移癌患者均接受吉非替尼联合全脑放疗，结果脑部局部DCR为95.2%，明显优于传统的单纯全脑放射治疗。提示小分子TKIS除了作用于肺部原发病灶外，可以像替莫唑胺、尼莫司汀一样，对脑部病灶起到放疗增敏作用，提高临床获益率。

众所周知，亚裔、不吸烟、女性和腺癌为有利预后因素。近年来发现EGFR突变(包括外显子19缺失和外显子21点突变)患者和KRAS野生型患者对这类药物具有更高的反应性〔9〕，分子靶向药物的治疗也因此趋向个体化。EGFR基因突变是最主要的分子学预测指标，最常见的是外显子19缺失和外显子21点突变〔10〕。Das等〔11〕报道EGFR基因突变的细胞系可以明显延长电离辐射诱导的DNA双链断裂修复时间并提高细胞凋亡。另一体外研究〔12〕发现EGFR基因突变的肺癌细胞系经电离辐射后，较野生型肺癌细胞系减少500～1 000倍。TRIBUTE研究中，EGFR基因突变率为13%，该组病人经厄洛替尼联合化疗的RR达53%，而野生型仅为18%(P<0.01)〔13〕。目前没有大型临床研究比较同步或序贯靶向治疗联合全脑放疗对疗效的影响。理想的厄洛替尼联合WBRT时机仍未明确，仅有少数报道，如Shukuya 等〔14〕报道了NSCLC脑转移癌患者全脑放疗后持续应用EGFR-TKIs后仍然是有效的，RR和DCR分别为41%和76%。未来可能针对这一问题进行临床研究。

4参考文献

1Schueller P,Schroeder J,Micke O,etal.9 years tumor free survival after resection,intraoperative radiotherapy(IORT) and whole brain radiotherapy of a solitary brain metastasis of non-small cell lung cancer〔J〕.Acta Oncol,2006;45(2):224-5.

2Andrews DW,Scott CB,Sperduto PW,etal.Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases:phase Ⅲ results of the RTOG 9508 randomised trial〔J〕.Lancet,2004;363 (9422):1665-72.

3许亚萍，马胜林.非小细胞肺癌脑转移治疗现状〔J〕.中国肺癌杂志，2007；10(3)：259-62.

4周翔，许亚萍，马胜林，等.吉非替尼对肺癌A549组胞系的放射增敏作用〔J〕.临床肿瘤学杂志，2007;12(11):814-8，812.

5Zhou X,Xu YP,Ma SL,etal.The radiation-sensitizing effect of gefitinib on non small cell lung cancer A549 cell line〔J〕.Chin Clin Oncol,2007;12(11):814-21.

6Socinski MA,Morris DE,Stinchcambe TE,etal.Incorporation of bevacizumab(B) and erlotinib(Er) with induction(I) and concurrent(C) carboplatin(Cb)/paclitaixel(P) and 74 Gy of thoracic radiotherapy in stage Ⅲ non-small cell lung cancer(NSCLC)〔J〕.J Clin Oncol,2008;26(15):7517.

7Lind JS,Lagerwaard FJ,Smit EF,etal.Phase I study of concurrent whole brain radiotherapy and erlotinib for multiple brain metastases from non small cell lung cancer〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2009;74(5):1391-6.

8Ma SL,Xu YP,Deng QH,etal.Concomitant treatment of brain metastasis from non-small cell lung cancer with whole brain radiotherapy and Gefitinib in a Chinese population〔J〕.Lung Cancer,2009;65(2):198-203.

9Paez JG,Janne PA,Lee JC,etal.EGFR mutations in lung cancer:Correlalion with clinical response to gefitinib therapy〔J〕.Science,2004;304(5676):1497-500.

10Shigematsu H,Lin L,Takahashi T,etal.Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers〔J〕.J Natl Cancer Inst,2005;97(5):339-46.

11Das AK,Chen BP,Story MD,etal.Somatic mutations in the tyrosine kinase domain of epidermal growth factor receptor (EGFR) abrogate EGFR-mediated radioprotection in non-small cell lung carcinoma〔J〕.Cancer Res,2007;67(11):5267-74.

12Das AK,Sato M,Story MD,etal.Non-small-cell lung cancers with kinase domain mutations in the epidermal growth factor receptor are sensitive to ionizing radiation〔J〕.Cancer Res,2006;66(19):9601-8.

13Eberhard DA,Johnson BE,Amler LC,etal.Mutations in the epidermal growth factor receptor and in KRAS are predictive and prognostic indicators in patients with non-small-cell lung cancer treated with chemotherapy alone and in combination with erlotinib〔J〕.J Clin Oncol,2005;23(25):5900-9.

14Shukuya T,Takahashi T,Naito T,etal.Continuous EGFR-TKI administration following radiotherapy for non-small cell lung cancer patients with isolated CNS failure〔J〕.Lung Cancer,2011;74(3):457-61.

〔2014-07-15修回〕

(编辑袁左鸣/徐杰)