贝伐单抗在肺癌中的研究进展

刘贤忠，张丽婷，童卫泉，王 帅，徐志波，陈 芳



·专题研究·

贝伐单抗在肺癌中的研究进展

刘贤忠，张丽婷，童卫泉，王 帅，徐志波，陈 芳

肺癌是目前最常见的恶性肿瘤之一，其发病率有逐年增高的趋势，且患者的预后及生存期很差。贝伐单抗于2004-02-26获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，是美国第一个批准上市的抑制肿瘤血管生成的药物，在肺癌的药物治疗中占据重要地位。目前贝伐单抗在肺癌中的研究多从1或2个角度来论述，难以让读者清楚贝伐单抗与肺癌的关系。本文主要从血管内皮生长因子在肿瘤发病机制中的作用、贝伐单抗治疗肺癌的机制、所检测的生物标志物、分期研究、耐药机制及毒副作用等角度较为全面地阐述贝伐单抗在肺癌中的研究进展。

肺肿瘤；贝伐单抗；受体,血管内皮生长因子；生物学标记,药理学；抗药性,肿瘤；药物毒性

刘贤忠，张丽婷，童卫泉，等.贝伐单抗在肺癌中的研究进展[J].中国全科医学，2015，18(9)：1002-1005.[www.chinagp.net]

Liu XZ,Zhang LT,Tong WQ,et al.Research progress of bevacizumab in treatment of lung cancer[J].Chinese General Practice，2015，18(9)：1002-1005.

肺癌在癌症中发病率最高，是全世界癌症死亡的主要原因之一，每年近1 200万患者死于肺癌[1]。近年来有关贝伐单抗(Bvz)与肺癌关系的研究越来越多，特别是在Bvz获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗肺癌后，而以往文献中多从1或2个方面论述Bvz治疗肺癌的进展，本文将从多个方面综述Bvz治疗肺癌的研究进展。

1 Bvz治疗肺癌的机制

Bvz是一种人源化的抗血管内皮生长因子(VEGF)重组单克隆抗体，人类免疫球蛋白G(IgG)片段占93%，其余是鼠源结构，前者可以使该药t1/2延长和免疫原性降低[2]。Bvz通过关闭VEGF而阻断其与受体结合，使血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)2无法活化从而发挥抗血管生成的作用。因VEGF能促进异常肿瘤血管内皮细胞增殖、迁移、新生和增加肿瘤血管通透性，故Bvz结合VEGF后，异常肿瘤血管得到改善，肿瘤血管通透性变得正常，组织间隙的压力下降，最终使化疗药物更多更顺利地到达肿瘤部位[3]。Bvz治疗肿瘤的具体机制如下[4]：首先，当该药接触肿瘤时，肿瘤血管出现退化，而肿瘤体积也变小；其次，异常肿瘤血管逐渐正常化，该药更容易被送入肿瘤组织内，加强肿瘤细胞对抗血管生成药物的敏感性；最后，阻碍肿瘤血管新生和再生。

Niu等[5]最近进行的肺腺癌大鼠模型实验结果表明，Bvz抑制肺癌血管生成的能力比内皮抑素强，二者联合抑制肺癌血管生成的能力强于任何单药。Bvz可抑制肿瘤VEGFR激活和血管通透性，促进肿瘤细胞凋亡，毒副作用相对较少[6]。

2 Bvz治疗肺癌所检测的生物标志物

2.1 VEGF/VEGFR VEGF在几乎所有人类肿瘤细胞中表达，而其表达水平升高常暗示预后不良[7]。大量临床研究表明，Bvz单药或联合他药治疗肺癌的患者，VEGF/VEGFR特别是VEGF-A可作为该患者无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、反应率(RR)及预后预测的生物标志物[8-12]。由Chen等[8]进行的最新研究表明，VEGF表达是小细胞肺癌(SCLC)患者的独立预后因子。Mok等[9]进行的一项Bvz联合卡铂/吉西他滨或者卡铂/紫杉醇治疗肺癌的研究发现，VEGF高基线水平和非小细胞肺癌(NSCLC)进展风险呈正相关。E4599的NSCLC大型临床实验结果显示，Bvz治疗组的VEGF-A水平高于安慰组，且RR也高于安慰组[10]。

然而有些研究则出现矛盾的结果，如Horn等[13]进行的SCLC的研究发现，虽然Bvz治疗组VEGF-A水平高于未使用Bvz组，但VEGF与RR之间却不相关。此外，最近一则关于Bvz治疗肺癌、肾细胞癌、结直肠癌的大型Meta分析结果表明，预处理循环总VEGF-A对转移性肺癌患者有改善预后作用，但并不能预测以Bvz为基础的治疗效益[14]。

2.2 其他标志物 An等[15]对使用Bvz联合化疗的Ⅳ期肺癌患者进行的一项非盲研究结果发现,Ras基因低表达的肺癌患者比高表达的肺癌患者有更长的PFS及OS，类似的情况出现在KDR上，并且Cox比例风险回归模型多变量分析结果表明，Ras基因是肺癌OS的一个独立预测因子，但Ras基因与疾病控制率(DCR)不相关。Dowlati等[10]进行的一项肺癌研究结果表明，细胞黏附分子对Bvz化疗反应有预测作用。

3 Bvz在治疗肺癌时的分期研究

肺癌中最常见的是NSCLC，且诊断时大多处于晚期，而此时化疗已经成为主要治疗手段。其中Bvz是治疗肺癌最常用的药物之一，同时需密切关注其PFS、OS、疗效及安全性。

3.1 Ⅰ期 最早开展Bvz的Ⅰ期临床研究是Jain[3]在21世纪初完成的，研究中纳入25例实体瘤患者，其中肺癌5例，病情稳定的患者占48%。

3.2 Ⅱ期 最近的一项随机多中心非盲Ⅱ期研究，纳入了154例表皮生长因子受体(EGFR)突变的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，结果显示，厄洛替尼联合Bvz组(联合组)的PFS(16个月)较只用厄洛替尼的对照组长(9.7个月)，但是联合组的毒副作用却高于对照组，提示厄洛替尼联合Bvz也许是治疗EGFR突变NSCLC患者的新的一线治疗方案，但仍需大量临床研究获得更好的疗效和更少的毒副作用[16]。

3.3 Ⅲ期 一项晚期NSCLC一线化疗的Ⅲ期大型研究中有顺铂+吉西他滨的安慰组和外加两种不同剂量Bvz的试验组，以PFS、OS分别为主要、次要终点，结果表明，使用Bvz两组患者的PFS较安慰组延长，但OS没有提高，可能是因为大部分肺癌患者(62%)接受了二线药物治疗所致[17]。对376例非鳞状NSCLC患者的一项随机Ⅲ期AVAPERL研究结果显示，虽然没有新的安全性问题出现，但是Bvz+培美曲塞联合维持治疗并没有延长患者的OS[17]。

3.4 Ⅳ期 一项关于2 212例复发或晚期非鳞状NSCLC患者的大型临床Ⅳ期SAIL研究，使用Bvz联合其他药物治疗，评估其有效性及安全性，明确了一线药物Bvz联合任何标准化疗方式治疗晚期NSCLC患者的安全性。此次大型临床研究的独特之处在于，联用Bvz的一线方案不仅包括含铂的两药化疗，而且还包括无铂的两药、三药、单药化疗等，完善了临床上治疗晚期NSCLC患者的治疗方案，对临床及科研等意义重大。该项研究结果表明，Bvz单药、Bvz联合顺铂或者卡铂中的一种或两种，治疗后OS均约为15个月，至疾病进展时间(TTP)均约为7个月，DCR和疾病控制率分别为88.7%和50.8%[18]。

疗效上：虽然有研究表明Bvz联合其他药均延长了肺癌患者的PFS及OS[19]，但另外有研究表明，Bvz治疗肺癌时延长了PFS，而OS却未获益[20]。安全性：尽管有研究明确了Bvz联合标准化疗治疗肺癌的安全性[19]，却也有研究结果暗示其安全性很低[21-23]。

4 抗血管生成疗法治疗肺癌的耐药机制

肺癌的多药耐药性(MDR)是化疗失败的主要原因之一，其中包括抗血管生成耐药，如Bvz耐药。部分肺癌患者因Bvz耐药而导致复发、病情加重和毒副作用等，因此，了解耐药机制有助于临床上提高Bvz治疗肺癌的疗效和减少并发症[23]。

4.1 肿瘤干细胞与缺氧 缺氧会导致肿瘤细胞克隆的选择性发生变化，这些细胞能在缺氧的宿主微环境中生存、生长和自我更新[24]。因此，缺氧在肿瘤干细胞的数量增加和肿瘤生长过程中发挥重要作用。实体瘤中含有极少量的肿瘤干细胞，对缺氧耐受的肿瘤干细胞会导致肿瘤对抗血管生成治疗产生耐药性，并使肿瘤细胞产生更强的侵袭和转移能力[25]。另有研究表明，ATP-结合蛋白能保护肿瘤干细胞免受化疗药物的破坏[26]。

4.2 替代血管生成途径 肿瘤血管生成途径中，除了VEGF调节的信号通路外，还有表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)等调节的信号途径。在VEGF/VEGFR受抑制时，肿瘤血管内皮细胞对其他替代血管生成因子产生反应，因此对肿瘤对抗血管生成疗法时产生耐药性，其中EGFR途径则是主要的替代途径[27]。另有研究认为，肺癌内在的耐药机制可能和EGF激发的内皮细胞增殖和血管生成有关[28]。

4.3 肿瘤休眠 新生血管的不稳定和不足是肿瘤细胞休眠的一部分，而抗血管生成疗法破坏肿瘤血管和抑制肿瘤血管生成，从而促进这一效应[29]。在抗血管生成疗法时，肿瘤细胞因肿瘤血管的不稳定和不足而处于休眠状态，当停止抗血管生成疗法时，原处于休眠状态的肿瘤细胞迅速大量增殖，并最终发展成一个具有更强侵袭力的表型。因此，肿瘤细胞休眠在一定程度上增加了抗血管生成治疗肿瘤时的耐药性。

4.4 细胞自噬与缺氧 细胞自噬是一种进化保守的分解代谢途径，通过传递长寿蛋白、过量或损伤的细胞器被溶酶体降解和循环，分为微自噬、巨自噬及其他自噬，其中巨自噬主要发生在营养缺乏条件下如缺氧、缺血等，因而缺氧能够诱导细胞自噬。具体表现在缺氧通过缺氧诱导因子1α诱导细胞自噬[21]，而细胞自噬能使肿瘤对治疗产生耐药性[30]，因而能促进肿瘤对抗血管生成疗法产生耐药性。

4.5 血管祖细胞和血管调节细胞的募集 来源于肿瘤血管细胞增殖和转移的血管细胞，包括血管祖细胞和血管调节细胞。血管祖细胞包括内皮祖细胞(EPC)、周细胞祖细胞(PPC)。这些细胞组成血管结构，与此同时，EPC进入血管并分化成EPCs，然后包裹血管，并成功进入周细胞及血管平滑肌细胞。周细胞到血管募集的增多有助于血管稳定，并将生存信号传给内皮细胞，从而在抗血管生成疗法的过程中强化肿瘤生长[28]。

5 Bvz治疗肺癌时的毒副作用

虽然有些研究发现，使用Bvz治疗肺癌时毒副作用少见[6，17]，但是更多研究表明，Bvz作为肺癌化疗药物时出现了更多甚至更严重的毒副作用[16,21-22]。

5.1 高血压 高血压是Bvz在治疗肺癌时最常见的毒副作用。因VEGF-A能促进舒张血管物质一氧化氮(NO)的产生[31]，故VEGF抑制剂Bvz能够抑制NO的产生从而出现高血压。Seto等[16]的研究发现，厄洛替尼+Bvz组中45例(60%)患者出现高血压，而厄洛替尼单药组有8例(10%)患者出现高血压。此外，可通过标志物如ECOG-5103/ECOG-2100来预测Bvz是否产生高血压[28]。

5.2 出血 因VEGF能同时对异常肿瘤血管和正常血管发生作用[3]，而Bvz能抑制VEGF活性，因此Bvz也可能破坏了正常血管结构，导致出血。Laskin等[22]进行的一项大型随机临床研究中发现，约38%的NSCLC患者发生出血。Kroll等[31]对非鳞状NSCLC患者进行了一项随机对照试验，发现厄洛替尼+Bvz组有2.7%患者出现3/4级出血，而厄洛替尼单药对照组则无3/4级出血的患者，表明Bvz有严重出血的风险，而且风险很高。

5.3 蛋白尿 蛋白尿可能与Bvz对肾小球内皮细胞有抑制增殖和增加损害作用相关。Tassinari等[32]用随机疗效模型对接受Bvz的1 921例晚期NSCLC患者进行有效性及安全性评估，结果2.1%的患者出现蛋白尿。

还有其他毒副作用，如血栓、充血性心力衰竭、中性粒细胞计数减少、感染、疲劳、头痛、胃肠道穿孔等，这些并发症可能均与Bvz破坏正常血管结构有关。Pavlakis等[33]进行的一项大型Bvz单组多中心国际试验研究结果显示，52%患者出现毒副作用，其中8.6%血栓栓塞，2.9%充血性心力衰竭。美国东部肿瘤协作组对878例ⅢB/Ⅳ期非鳞状肺癌所进行的随机非盲多中心临床试验，卡铂+紫杉醇+Bvz组与卡铂+紫杉醇组的严重而威胁生命的毒副作用发生率如下：中性粒细胞计数减少(27%与17%)、疲劳(16%与13%)、头痛(3%与0.5%)、非中性粒细胞计数减少的感染(7%与3%)、肺炎(5%与3%)[19]。

6 展望

有关Bvz在肺癌中的研究虽然取得了一些进步，但仍面临巨大挑战，而且很多研究之间出现了矛盾结果，因此，今后仍需更多更大型研究去明确Bvz治疗肺癌的机制，发现更多更有价值的标志物，完善耐药机制，提高患者疗效，减少或避免毒副作用。对于今后的研究，或许可以从完善患者/动物的纳入标准、调整主要和次要终点、更换或增加有用标志物、认真甄选观察指标、解决耐药机制等入手，甚至关注Bvz的最佳输注方式、最佳输注时间、最佳持续时间、最佳剂量等，从而提高疗效、延长PFS及OS、减少毒副作用，最终为肺癌患者谋福。

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(本文编辑：高晓欢)

Research Progress of Bevacizumab in Treatment of Lung Cancer

LIUXian-zhong,ZHANGLi-ting,TONGWei-quan,etal.

TheFirstClinicalMedicalCollege,ZhejiangUniversityofTraditionalChineseMedicine,Hangzhou310053,China

Lung cancer is one of the most common malignant tumor at present,its morbidity tends to increase year by year,and the prognosis and survival of the patients is poor.Bevacizumab,the first anti-tumor angiogenesis drug which was approved on sale by FDA on 26 February 2004,is an important drug for lung cancer treatment.At present,the studies on Bevacizumab in treatment of lung cancer mainly focus on one or two perspectives,thus readers can not fully understand the relationship between Bevacizumab and lung cancer.The research progress of Bevacizumab in treatment of lung cancer is comprehensively discussed in this paper from the perspective of the role of vascular endothelial growth factor in the pathogenesis of cancer,the mechanism of Bevacizumab in treatment of lung cancer,therelated biomarkers,studies on staging,mechanism of drug resistance and adverse effects of Bevacizumab in treatment of lung cancer.

Lung neoplasms;Bevacizumab;Receptors,vascular endothelial growth factors;Biomarkers,pharmacological;Drug resistance,neoplasms;Drug toxicity

国家自然科学基金青年项目(81302934)；浙江省科技厅钱江人才计划(2012R10063)

310053浙江省杭州市，浙江中医药大学第一临床医学院(刘贤忠，张丽婷，童卫泉，王帅，徐志波)；浙江中医药大学附属第一医院(陈芳)

陈芳，310006浙江省杭州市，浙江中医药大学附属第一医院；E-mail:funchen@163.com

R 734.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.09.006

2015-01-03；

2015-02-06)