获得性血友病A 2例并文献复习

杨 瑛 孙 莹 邱立丹 郑 炜 于冬雯 练诗梅

（大连市中心医院血液内科，辽宁 大连 116033）

获得性血友病A 2例并文献复习

杨 瑛 孙 莹 邱立丹 郑 炜 于冬雯 练诗梅

（大连市中心医院血液内科，辽宁 大连 116033）

报道2例获得性血友病A患者的临床表现、实验室检查、诊治经过，并复习相关文献。结合病例提高对获得性血友病A的认识和治疗水平。

获得性血友病A；文献复习

获得性血友病A（Acquired haemophilia A，AHA）是指非血友病患者产生抑制凝血因子Ⅷ（FⅧ）的特异性自身抗体而引起的一种罕见的出血疾病。它的特点是没有个人或家族病史的出血，以软组织出血常见[1]。我国目前报道80余例，现将2例我科就诊无明确病因的获得性血友病A结合文献报道如下。

1 临床资料

1.1 患者女性，64岁。患者因“自发出血2个月，双下肢血肿4 d”住院，初诊发现贫血出凝血时间活化部分凝血活酶时间延长，给予输血、血浆治疗，病情好转出院，入院前因腿疼按摩后第2天出现双下肢膝、踝关节及肌肉血肿住院。既往无血友病家族史，无出血倾向，有抑郁症史，发病有2个月前应用赛乐特及奋乃静抗抑郁药。查体：贫血貌，皮肤瘀斑，心肺腹未见异常，膝、踝关节及肌肉血肿。相关检查：APTT 94.4 s，FIB 3.48 g/L，PT 15.9 s，凝血因子Ⅷ抑制物定量8.8 Bethe，凝血因子Ⅷ活性测定3.4%，ATⅢ90.7%，血浆鱼精蛋白副凝试验阴性，白细胞计数4.79×109/L，中性粒细胞

1.2 患者男性，86岁。患者入院前1个月“多发脑梗死”社区静脉应用“银杏叶”半个月，入院前2 d躁动收入院。既往高血压病史10年，糖尿病病史10年，未服用降糖药。查体：神清，躁动，查体不配合，皮肤多处瘀斑，左上肢前臂肿胀、暗红色，可见范围约6 cm ×4 cm，表面见张力性水泡，右上肢肌力5级-，左上肢肌力4级，双下肢肌力4级，四肢见不自主运动，肌张力正常，双病理征未引出，余心肺腹查体未及异常。辅助检查：APTT 88.8 s，凝血因子Ⅷ活性2.3%，余凝血因子Ⅸ、Ⅺ正常。白细胞6.27×109/L，中性粒细胞72.6%，血红蛋白124 g/L，血小板262×109/L；尿素氮10.81 mmol/L，肌酐88 μmol/L，D-二聚体1.93 mg/L；抗核抗体（IgG）、抗双链DNA、抗-SM抗体、抗nRNP/Sm抗体、抗SS-A抗体、抗SS-B抗体、抗SCL-70抗体、抗J0-1抗体、抗核小体抗体均阴性。肿瘤标志物正常。脑、胸、腹CT未见出血、感染、肿瘤依据。入院后血红蛋白下降，输注红细胞及血浆、冷沉淀改善凝血功能，但患者左手臂肿胀破溃渐加重，并出现意识障碍，浅昏迷，复查肺CT肺炎，胸腔积液，复查APTT 113 s，凝血因子Ⅷ活性0.3%，抗体3.4 Bu，给予左上肢抬高，给予凝血酶原复合物，甲强龙治疗，家属拒绝患者加免疫抑制剂环磷酰胺等。患者病情渐好转，无新发出血，症状逐渐缓解，病情好转，出院。

2 讨论和文献复习

2.1 病因、发病机制：常见与AHA相关的基础疾病包括自身免疫性疾病、产后女性、恶性肿瘤、感染、药物、手术创伤等。凝血因子Ⅷ（FⅧ）的特异性自身抗体是AH-A的免疫学发病机制，其产生原因由于原发病不同而不同。AHA患者中大多为Ⅱ型自身抗体（autoantibody），抗体抑制FⅧ不呈剂量依赖性，故在AH体内尽管有时检测FⅧ滴度非常高，但体内仍有残留的FⅧ：C（2%～10%），即使再添加外源性FⅧ，也难使得抗体饱和，所以治疗AH人浓缩FⅧ制剂效果很差。获得性血友病抗体多属多克隆抗体，以IgG1和IgG4为主，少数为IgM、IgA或混合型。

2.2 临床表现、辅助检查：患者出现突发性出血不止，常规止血治疗无效，需警惕AH发生。但AH-A的出血常较遗传性血友病重，且不易纠正。常见出血部位有皮肤、黏膜、和肌肉血肿，与遗传性血友病的关节腔出血相对少见，严重可出现腹膜后出血、颅内出血及出血性休克危及生命。AH-A病死率8%～22%。我院2例患者均以皮肤、肌肉出血为主，但出血急重，危重时血红蛋白均降至60 g/L以下。AH-A的实验室检查是诊断的确切依据，特点为：凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fbg）、血小板数量及功能正常，激活的部分凝血活酶时间物（APTT）延长，并不能被等量正常血浆孵育纠正。进一步做FⅧ：C和FⅧ-Ab检测。如果FⅧ下降（＜30%），且FⅧ-Ab阳性，则可明确诊断AH-A。AH-A患者的FⅧ：C活性和FⅧ-Ab滴度与APTT非线性相关，与出血严重程度无相关性。

2.3 治疗：AH-A的治疗原则主要是治疗原发病，控制急性出血，抑制并降低抗体滴度。对有明确基础病，出血轻的患者，应以治疗原发病为主，但对急性出血较重的患者，应以控制急性出血为主。控制急性出血的方法：①FⅧ制品：包括人血浆纯化和重组人FⅧ制品。对抗体＜5 Bu单位有效。②APCC凝血酶原复合物：主要含FⅨa、FⅦa以及小量FⅥa、FⅩa、FⅡa。③rFⅦa制品：为控制AH出血的主要制品。④DDAVP：提高内源性FⅧ和vWF水平，中和自身抗体。⑤抗纤溶药：如氨基已酸、止血环酸、PAMBA等。清除抗体目前采用方法：①IVIg制品（人丙种球蛋白）与抗体结合抑制抗体活性。有效率为25%～37.5%；与其他免疫抑制剂合用，有效率为50%。可见轻微不良反应。②血浆透析和免疫吸附：必须迅速清除抗体以治疗严重出血时用。该法与免疫抑制剂联合应用以获得长期缓解和防止抗体再度出现。③免疫抑制剂：多数采用泼尼松+CTX方案。对抗体滴度＜5 Bu时，可单用泼尼松，有效率30%；对抗体滴度＞5 Bu，可联合应用泼尼松和CTX，有效率60%～70%。另外免疫抑制剂方案：泼尼松+CTX+VCR，或泼尼松+硫唑嘌呤，或泼尼松+环孢素A（200～300 mg/d），都有一定效果。④利妥昔单抗（CD20、美罗华）CD20与B细胞结合，抑制B细胞产生抗体。用后第1周FⅧ水平升高，抗体降低，以后持续变化，直至缓解（80%）和部分缓解（20%），有应用前景。国内文献近年有多例报导。

本院2例患者采用凝血酶原复合物制品有效止血，免疫抑制剂泼尼松、甲强龙联合CTX或单用泼尼松、甲强龙降低抗体滴度达到了良好效果。

[1]李学军.获得性血友病A5例诊治分析[J].广西医学,2011,33(9):1224-1226.

R554.1

B

1671-8194（2015）08-0223-02

*通讯作者60.3%，血红蛋白98 g/L，血小板计数241×109/L，CRP 15.3 mg/L，血沉26 mm/h，抗心磷脂抗体、抗nRNP/Sm、抗-sm、抗SS-A、抗scl-70、抗Jo-1、抗组蛋白、抗核抗体ANA、免疫复合物CIC、抗双链DNA均呈阴性，免疫球蛋白正常，肺CT：右侧胸腔积液、右肺斜裂增宽，考虑前次血肿尚未完全吸收，盆腔CT平扫未见异常征象。给予止血，并反复输注冷沉淀治疗，双下肢血肿好转，后出现血尿，血尿消失又出现腰部肌肉间隙出血，腰痛，反复输注冷沉淀、新鲜冰冻血浆、强的松、重组人凝血因子Ⅷ治疗，效果不佳，复查Hb下降至39 g/L，凝血因子Ⅷ抑制物定量上升至14 Bethe，停输注重组人凝血因子Ⅷ，改给予甲强龙、人凝血酶原复合物、加用环磷酰胺治疗，出血逐渐停止，凝血因子Ⅷ抑制物定量曾一度上升至23 Bethe，应用CTX 2个月后，测APTT36 s，FCⅧ 21.4%，抑制物滴度逐渐下降至零，出院，至今未复发。