二甲双胍在皮肤病治疗中的应用进展

高玉梅 马伟元 孙青

二甲双胍在皮肤病治疗中的应用进展

高玉梅 马伟元 孙青

二甲双胍通过抑制肝脏葡萄糖输出、改善外周组织对胰岛素的敏感性、增加肌肉及脂肪细胞对葡萄糖的摄取和利用而发挥降糖作用，已是临床广泛应用的口服降糖药，被欧洲糖尿病研究学会（EASD）及美国糖尿病协会（ADA）等颁布的国际指南推荐为2型糖尿病（T2DM）的一线治疗药物。除降糖作用外，二甲双胍还具有降血脂、抗血小板聚集及抗氧化效应，并能降低癌症发病风险及死亡率［1］。此外，二甲双胍可以延长实验室动物和秀丽隐杆线虫的寿命［2］，刺激神经生成［3］，减轻庆大霉素的肾毒性［4］及甲氨蝶呤的肝毒性［5］。在皮肤科，二甲双胍对多毛症、痤疮、反向性痤疮、黑棘皮病、银屑病及皮肤肿瘤等疾病也有治疗作用。

一、二甲双胍与内分泌相关皮肤病

二甲双胍主要通过改善高胰岛素血症及高雄激素血症而治疗内分泌相关皮肤病。高胰岛素血症可增强细胞色素p450c17α的活性，抑制肝细胞合成性激素结合蛋白，刺激卵巢合成雄激素，从而引起高雄激素血症。二甲双胍可能通过葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）改善胰岛素敏感性［1］，降低循环中胰岛素水平，从而间接改善高雄激素血症。

1.妇女多毛症：指女性身体雄激素依赖区终毛过度生长。主要与高雄激素状态或毛囊对雄激素敏感性增加有关，前者多见于多囊卵巢综合征（PCOS）或产雄激素的恶性肿瘤。

在女性PCOS患者的治疗中，以二甲双胍为主的口服降糖药可以提高胰岛素敏感性，改善卵巢功能。52例PCOS患者随机接受二甲双胍或达英35（醋酸环丙孕酮）治疗12个月，结果显示，二甲双胍对于中重度多毛症有效，二甲双胍组的Ferriman-Gallwey（F-G）评分较达英35组改善更为显著［6］。此外，对于有出生体重低及过早阴毛初生病史的女孩，二甲双胍的早期治疗（8～12岁）比晚期治疗（13～14岁）能够更有效的预防或者延缓多毛症、雄激素过多、月经稀发及PCOS的发生［7］。在一项前瞻性随机对照研究中，70例伴有多毛症的PCOS患者被随机分为两组，试验组同时接受二甲双胍及强脉冲光（IPL）辅助的脱毛治疗（简称IPL治疗），对照组仅接受IPL治疗，结果表明，实验组患者的胰岛素敏感性及多毛症症状较对照组改善更为显著［8］。

2.痤疮：对多数患者而言，雄激素过多症可以促发或加重痤疮。二甲双胍对伴有PCOS、糖尿病或糖耐量受损的痤疮患者治疗有效。有研究显示，188例女性PCOS患者口服二甲双胍治疗6个月后，痤疮皮损的严重性、血清睾酮水平、胰岛素抵抗及月经不调都得到改善［9］。在一项开放性的随机试验中，34例患有高胰岛素血症性雄激素过多症的青少年女性患者随机分为乙炔雌二醇-醋酸环丙孕酮（EE-CA）治疗组或低剂量联合应用吡格列酮、氟他胺及二甲双胍（PioFluMet）治疗组，结果显示，两组雄激素水平均明显降低，而在PioFluMet治疗组中，痤疮评分、胰岛素水平、胆固醇、甘油三酯等方面的改善更加显著［10］。

3.反向性痤疮：反向性痤疮（AI）是一种难治的炎症性皮肤病，其病因至今仍未完全阐明，部分研究提示其病因可能与性激素水平有关。据Arun等［11］报道，1例50岁的伴有AI的女性T2DM患者在服用二甲双胍期间AI病情稳定，停用二甲双胍后，AI病情加重。这是二甲双胍在AI治疗中的首次报道。Verdolini等［12］用二甲双胍治疗了25例对标准治疗无效的AI患者，结果18例患者的皮损、Sartorius评分、皮肤病生活质量指数（DLQI）均出现显著改善。

4.黑棘皮病：黑棘皮病一种是以皮肤颜色加深及乳头状或天鹅绒样增厚为特点的少见皮肤病，其发病与遗传、内分泌、药物及肿瘤等因素有关。高胰岛素血症及胰岛素抵抗是近几年黑棘皮病发病机制的研究热点。胰岛素可以与胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）受体结合，刺激皮肤角质形成细胞和成纤维细胞增殖。二甲双胍可通过葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）降低高胰岛素水平，从而改善黑棘皮病。

有研究表明，环磷酸腺苷（cAMP）在黑素生成及皮肤色素沉着中发挥重要作用，二甲双胍可以调节肝脏cAMP水平［13］。另一研究显示，二甲双胍可减少cAMP的累积并抑制cAMP反应元件结合蛋白磷酸化，从而降低黑素瘤细胞及正常人体黑素细胞内黑素的含量；二甲双胍通过非腺苷酸活化的蛋白激酶（AMPK）依赖途径抑制黑素生成；局部外用二甲双胍可以淡化小鼠尾部颜色；二甲双胍可使人表皮黑素生成减少［14］。这些研究提示，也许可以局部应用二甲双胍治疗色素沉着性皮肤疾病。

有文献报道，3例青少年黑棘皮病患者经饮食控制及二甲双胍治疗后黑棘皮病皮损完全消退，因此，作者认为与肥胖有关的胰岛素依赖型青少年黑棘皮病是可逆的，可以通过适当的饮食措施和二甲双胍控制［15］。1例55岁同时患有乳头瘤病及牛肚掌的男性黑棘皮病患者长期应用异维A酸治疗后病情改善，当加服二甲双胍后病情进一步缓解［16］。1例正常体重的成年黑棘皮病患者长期服用二甲双胍后病情完全缓解［17］。

二、二甲双胍与皮肤肿瘤

近几年来，多项研究表明，二甲双胍可以抑制泌尿系肿瘤、乳腺癌、胰腺癌、大肠癌及肝癌等多种肿瘤疾病。二甲双胍可通过由丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（LKB1）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、人类表皮生长因子受体2（HER2）及miRNA（microRNA）等直接抑制肿瘤生长，也可通过降低血糖、提高胰岛素敏感性间接抑制肿瘤的发生发展。二甲双胍对多种肿瘤细胞的抗增殖及促凋亡效应提示其有望成为肿瘤的化学预防药物。

1.恶性黑素瘤：二甲双胍可以抑制黑素瘤细胞增殖，而对正常的人黑素细胞则无抗增殖效应。该药可通过增强自噬及凋亡抑制黑素瘤生长［18］。有研究表明，二甲双胍可以通过核糖体S6蛋白激酶（RSK）介导的机制促进体外培养的鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）基因突变的黑素瘤细胞增殖，而联合应用二甲双胍与血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂则可在体内抑制上述突变细胞的生长，提示联合应用二甲双胍与血管内皮生长因子抑制剂可能对BRAF突变型黑素瘤有治疗作用［19］。目前尚无应用二甲双胍治疗黑素瘤的临床研究报告。

2.鳞状细胞癌：有研究证实，二甲双胍显著抑制nu/nu小鼠体内人类表皮A431肿瘤移植物的生长，其机制可能是通过抑制核因子kB（NF-kB）和mTOR信号通路抑制皮肤鳞状细胞癌细胞增殖［20］。另一项研究表明，褪黑激素和二甲双胍均能抑制由苯基嘌呤诱导的雌性小鼠皮肤癌变及脂质过氧化［21］。此外，二甲双胍可以通过AMPK依赖机制和AMPK非依赖机制防止致癌物诱导的癌前病变向口腔鳞状细胞癌发展［22］。最近的研究显示，AMPK可促进DNA修复、调控细胞增殖，二甲双胍可以激活AMPK通路从而抑制皮肤肿瘤［23］。该研究还通过UVB照射小鼠诱发皮肤肿瘤，结果显示局部或系统应用二甲双胍均可预防新发肿瘤，并能抑制已有肿瘤的发展［23］。目前未见二甲双胍治疗皮肤鳞状细胞癌的临床研究报告。

三、二甲双胍与银屑病

银屑病是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，二甲双胍在银屑病中的治疗机制尚未完全阐明。有研究表明，二甲双胍可以上调HaCaT细胞内AMPK和磷酸化细胞外信号调节激酶1/2（p-ERK1/2）的水平，并通过丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号转导通路显著抑制体外角质形成细胞增殖［24］。早在20世纪70年代，就有报道称2例银屑病患者在经苯乙双胍治疗后银屑病皮损获得改善［25］。与此相悖的是，2003年Koca等［26］报道了1例继发于二甲双胍的银屑病样药疹，此患者除盐酸二甲双胍外未服用其他药物，无个人及家族银屑病史，在停用二甲双胍5周后皮损消退。在2008年，一项纳入了36 702例初次诊断的银屑病患者的研究显示，长期应用二甲双胍可降低银屑病发病风险［27］。

四、二甲双胍的皮肤不良反应

除上文中提到的银屑病样药疹外，二甲双胍诱发了3例白细胞碎裂性血管炎，患者停用二甲双胍后皮损显著改善，而再次服用后白细胞碎裂性血管炎复发［1］。3例患者在服用二甲双胍后出现光感性皮炎，停用二甲双胍后皮损均消退，其中1例患者二甲双胍激发试验阳性［28］。1例女性糖尿病患者口服二甲双胍2周后出现扁平苔藓［29］，另1例糖尿病患者在服用二甲双胍后发生了大疱性扁平苔藓［30］。1例女性患者在服用二甲双胍后面部出现玫瑰痤疮样皮疹，其治疗过程中偶然停用二甲双胍后皮损减轻，再次服用二甲双胍皮损加重，完全停用二甲双胍1月后皮损完全消退［31］。

五、结语

二甲双胍作为一种经济、安全、有效的药物，除在代谢、血管和生殖系统疾病中的治疗作用外，其对多种皮肤疾病，尤其是与具有高胰岛素血症和雄激素过多症相关的皮肤病治疗有效，但应用时也应注意其不良反应。

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10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.09.029

250012济南，山东大学齐鲁医院皮肤科

孙青，Email：sunqing7226@163.com

2015-05-19）

（本文编辑：吴晓初）