1例变态反应性支气管肺曲霉菌病患者的药学监护

张谊芳，劳国琴，蒋 杰（绍兴市第六人民医院药剂科，浙江 绍兴 312000）

1例变态反应性支气管肺曲霉菌病患者的药学监护

张谊芳，劳国琴，蒋 杰（绍兴市第六人民医院药剂科，浙江 绍兴 312000）

1例58岁男性患者，有支气管哮喘史50年，支气管肺曲霉菌病史3年，加重7 d入院，诊断为变态反应性支气管肺曲霉菌病。临床药师对该患者进行全程药学监护，主要包括糖皮质激素、伊曲康唑、抗菌药物的调整以及药品不良反应的监测，同时对患者进行用药教育，保障患者用药安全、有效。治疗50 d后，患者病情好转出院。

临床药师；药学监护；糖皮质激素；剂量调整；肺曲霉菌病

变态反应性支气管肺曲霉菌病（a l l e rg i c bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是一种主要由烟曲霉菌引起的非感染性、炎性反应性和超敏反应性支气管肺疾病。患者主要表现为以发作性喘息为主要症状，伴发热、咳嗽、咳痰和呼吸困难[1]，该病常在患有慢性哮喘或支气管扩张的患者中发生[2]。糖皮质激素是治疗ABPA的基本药物，近年来国内外临床医生常将伊曲康唑与糖皮质激素联合应用[3]。本文通过对1例变态反应性支气管肺曲霉菌病患者的药学监护，总结该类患者的药学监护点，为临床用药提供参考。

1 病例概况

患者，男性，58岁，体质量61 kg，有支气管哮喘病史50余年，主要对花粉过敏。3年前患者无明显诱因出现咳嗽咳痰，诊断为支气管肺曲霉菌病，予相关治疗，具体不详。其后一直予沙美特罗替卡松粉吸入剂（50 μg/500 μg，每次1吸，bid）治疗。7 d前再次出现咳嗽咳痰，于2013年5月2日收治入院，初步诊断为支气管肺曲霉菌病。

入院检查：嗜酸性粒细胞绝对值1.22×109·L-1，嗜酸性粒细胞百分率11.51%，总IgE ＞ 1000 ng·mL-1，曲霉菌半乳甘露聚糖检测1.41，电子支气管镜检查：右上肺真菌感染，胸部CT平扫：两肺可见浸润影。

入院诊断：变态反应性支气管肺曲霉菌病。

2 主要治疗经过

入院后予氨溴索化痰，沙美特罗替卡松粉吸入剂、多索茶碱注射液平喘等对症支持治疗。第14天确诊为ABPA，临床开始加用伊曲康唑胶囊（200 mg，bid）。第25天复查各项指标，检查结果示嗜酸性粒细胞百分率10.20%，嗜酸性粒细胞绝对值1.03×109·L-1，IgE 3122 ng·mL-1，肺CT与入院相比浸润影未见明显吸收，症状未见好转；第26天，在医生和临床药师的共同商榷下开始每天口服泼尼松片30 mg；入院第28天，患者继发院内肺部感染，予头孢地嗪钠抗感染治疗，效果欠佳；第35天建议换用头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗，3 d后病情好转。该患者在入院第18天、第25天及第49天分别出现恶心腹泻等胃肠道不适、低钾血症及骨质疏松等不良反应，在临床药师的监护下分别给予补钾、双歧杆菌三联活菌胶囊调整胃肠道菌群及碳酸钙D3片补钙治疗。入院50 d后，该患者病情好转，予以出院。

3 临床药学监护

3.1 治疗方案的调整

该患者一直使用大剂量沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗，效果欠佳，临床在此基础上加用伊曲康唑胶囊联合治疗。临床药师通过查阅资料了解到ABPA治疗原则首选激素，抗真菌药物作为辅助治疗，两者联合应用有助于改善症状，并可减少糖皮质激素的用量。使用大剂量吸入糖皮质激素可能对一些轻度发作的ABPA患者有效，但并不推荐为一线治疗，一般用于控制哮喘症状的补充治疗[4-6]。所以临床药师建议换用口服糖皮质激素泼尼松片和伊曲康唑联合治疗。但医生认为有大量文献报道吸入中到大剂量糖皮质激素治疗ABPA的成功案例，所以并未采纳此方案。患者入院25天，症状未见好转，临床药师与医生经过共同商榷，治疗方案调整为口服糖皮质激素泼尼松片联合伊曲康唑治疗。根据泼尼松0.5 mg·kg-1·d-1给药剂量，患者体质量为61 kg，推荐使用30 mg，qd，并根据患者的疾病进展来调整泼尼松片的剂量。

3.2 根据监测指标调整泼尼松片剂量

血清总IgE水平、胸部X线或CT和外周血嗜酸性粒细胞检查是监测ABPA病情变化的几项重要指标，也是调整泼尼松片剂量的重要依据。血清IgE水平明显升高，为基线2倍，影像学出现浸润、黏液嵌塞、纤维化、支气管扩张加重等表现，需要增加泼尼松片剂量[4]。临床药师在患者住院期间密切监测了以上指标，通过其动态变化协助医生调整泼尼松片的剂量。患者在使用泼尼松片6 d后嗜酸性粒细胞百分率立即下降至0.41%，IgE水平也从最高的3122 ng·mL-1下降至2657 ng·mL-1（治疗6 d后）、2434 ng·mL-1（治疗15 d后）、1656 ng·mL-1（出院前），肺部浸润影明显吸收。根据《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》，治疗2周后改为隔日口服，但IgE水平仍高于2倍基线，剂量未做调整，同时嘱咐患者门诊随访继续监测IgE值，根据检查结果调整泼尼松片的剂量。

3.3 伊曲康唑剂型的调整

伊曲康唑是新型广谱三氮唑衍生物抗真菌药物，可抑制曲霉菌的增生，限制支气管的炎症，但不同剂型生物利用度相差较大，疗效不一。伊曲康唑胶囊具有吸收和血浆浓度不稳定性以及在感染局部的蓄积性的特点，且生物利用度较差，其峰浓度约为3 μg·mL-1，达峰时间为5 h，而伊曲康唑口服液峰浓度与达峰时间分别为5.4 μg·mL-1和2.2 h[7]。伊曲康唑口服液是亲脂性伊曲康唑和羟丙基-β-环糊精化合物，以糖分子取代了环而形成外部亲水内部疏水的圆柱结构，这种疏水空腔克服了脂类化合物溶解度低的缺点，使其吸收率和生物利用率得到明显提高，疗效增强[8]，故建议该例患者换用口服液，临床予以采纳。

3.4 抗菌药物的调整

入院第28天，患者喘息明显改善，但体温升高，畏寒发热，咳嗽咳痰明显，WBC 13.2×109·L-1，中性粒细胞百分率91.80%，CRP 38.06 mg·L-1；肺部CT：两肺感染性病变，临床考虑患者行支气管镜检查后激发肺部细菌感染，经验性选用注射用头孢地嗪钠。临床药师提醒医生在开始抗菌治疗前，先留取相应标本，立即送痰培养，以尽早明确病原菌和药敏结果，根据细菌培养及药敏结果调整抗菌药物。患者使用头孢地嗪钠治疗1周后体温下降，WBC 11.5×109·L-1，中性粒细胞百分率80.69%，CRP 30.95 mg·L-1，咳嗽咳痰、喘息症状有所缓解，但入院第35天，体温又升高至39.1 ℃，WBC 13.1×109·L-1，中性粒细胞百分率86.29%，CRP 90.95 mg·L-1，痰涂片结果示少量革兰阳性球菌和中量阴性杆菌。临床药师分析该患者为晚发性院内肺部感染，且长期使用吸入糖皮质激素，存在免疫损害，结合我院院内感染病原菌特点，认为铜绿假单胞菌、不动杆菌属等革兰阴性杆菌，以及金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌的可能性大。头孢地嗪钠虽对多种G+、G-菌和厌氧菌有效，但对不动杆菌属、产青霉素酶的金黄色葡萄球菌无效，建议换用头孢哌酮钠舒巴坦钠。头孢哌酮钠舒巴坦钠作为复方制剂，避免被β-内酰胺酶破坏，加强了抗菌活力，对产青霉素酶的金黄色葡菌球菌均有效，而且舒巴坦对不动杆菌属具有独特的抗菌活性，对铜绿假单胞菌的抗菌作用也较强。临床采纳该意见，方案调整3 d后，患者体温正常，CRP等指标下降，感染症状明显好转。

3.5 不良反应的监测

糖皮质激素和伊曲康唑的不良反应较多，避免与防治潜在的副作用至关重要，临床药师在患者住院期间加强监测了电解质、血糖、血脂水平、肝肾功能、胃肠道反应等。患者在入院第18、25天出现恶心、腹泻等胃肠道不适和低钾血症，大便常规正常，考虑伊曲康唑引起菌群失调的可能性较大。伊曲康唑口服液含有环糊精，在胃肠的渗透活性会导致腹泻或其他胃肠道症状。服药期间腹泻不会加重也不会减轻，停药后即可恢复正常[9]，予口服双歧杆菌三联活菌胶囊调整肠道菌群平衡。伊曲康唑致低钾血症的发生率高达8%，浓度平均降低1.3 mmol·L-1，可能与伊曲康唑抑制醛固酮功能有关[10]，予氯化钾缓释片补钾后血钾基本维持在3.53 ～ 4.11 mmol·L-1。入院第49天，患者腰酸、腿抽筋，考虑为糖皮质激素引起的骨质疏松。糖皮质激素性骨质疏松（GIOP）以松质骨的骨密度降低为主，其导致的椎体压缩性骨折明显增加。维生素D加钙对GIOP患者骨密度减少有预防作用[11]。建议患者长期服用碳酸钙D3片补充钙质以预防糖皮质激素引起的不良反应。

3.6 患者用药教育

糖皮质激素的分泌高峰是早上8时左右，7 ～ 8时药物对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用最轻，可减少不良反应，临床药师嘱咐患者清晨7 ～ 8时空腹服用泼尼松片。由于伊曲康唑口服液餐后服用绝对生物利用度约为55%，而空腹状态的生物利用度可增加30%，故交代患者在空腹时服用。在服用双歧杆菌三联活菌胶囊时宜用冷、温开水送服，与制酸药、抗菌药等合用时应错时分开服用。

临床药师向患者及家属详细介绍各种药物的用法用量、注意事项、不良反应的预防、药物间的相互作用等，特别强调规律坚持服药的重要性，尤其是糖皮质激素应用疗程与逐渐减量的过程，嘱咐患者门诊随访，继续监测IgE值和胸片等，在医生指导下，根据检查结果调整泼尼松片的剂量，不可随意更改剂量或停药。

4 讨论

ABPA是肺曲霉菌病较为独特的一种，该病早期诊治对患者的预后及转归有重要意义，糖皮质激素联合伊曲康唑治疗是最基本治疗方案。临床药师在治疗过程中积极配合医生，密切关注患者病情变化，结合疾病特点，药物特征，对患者进行全程药学监护，在协助制定治疗方案、完善伊曲康唑剂型选择、监测调整泼尼松片剂量、预防和对症处理不良反应等方面从药学专业角度提出合理建议，在提高患者用药依从性，保障用药安全、有效上发挥了积极的作用。

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Pharmaceutical care on a patient with allergic bronchopulmonary aspergillosis

ZHANG Yi-fang, LAO Guo-qin, JIANG Jie(Department of Pharmacy, Sixth People's Hospital of Shaoxing, Shaoxing 312000, China)

One 58-year-old male patient with bronchial asthma for 50 years and bronchopulmonary aspergillosis for 3 years was hospitalized because of exacerbation for 7 days. Clinical pharmacist took pharmaceutical care on the adjustment of the glucocorticoids, itraconazole and antibacterials, and monitored the adverse drug reaction during the whole treatments. Clinical pharmacist provided medication education for the patient and played an important role in the safety as well as effectiveness of drug use. After 50 days, the patient got recovery and was discharged.

Clinical pharmacist; Pharmaceutical care; Glucocorticoid; Dosage adjustment; Pulmonary aspergillosis

R969.4

A

1672 – 8157(2015)01 – 0030 – 03

2014-03-28

2014-07-08）

张谊芳，女，药师，主要从事临床药学工作。E-mail：yifangzh@163.com