奥硝唑注射液致固定性药疹1例

董莫然，袁丽萍，万里燕（清华大学第一附属医院北京华信医院药学部，北京 100016）

·案例分析·

奥硝唑注射液致固定性药疹1例

董莫然，袁丽萍，万里燕（清华大学第一附属医院北京华信医院药学部，北京 100016）

1例80岁女性患者1年前行胆囊切除术，近日因胆道感染、反流性食管炎、冠状动脉粥样硬化性心脏病等入院治疗。给予奥硝唑注射液（0.5 g，bid，ivgtt）和头孢曲松（2 g，qd，ivgtt）进行抗感染，奥美拉唑钠（40 mg，bid，ivgtt）抑制胃酸治疗。用药第4天，患者双足出现多个水疱样固定性药疹。立即停用奥硝唑注射液，口服氯雷他定片（10 mg，qd），同时外用卤米松膏，抽疱湿敷治疗7 d后，患者双足固定性药疹结痂好转。

奥硝唑注射液；固定性药疹；药品不良反应

1 病例概况

患者，女性，80岁，因间断恶心1年半，加重伴呕吐1d，门诊以呕吐原因待查于2014年5月28日收入院。患者既往腔隙性脑梗死4年；老年性心脏瓣膜病、主动脉瓣狭窄、冠状动脉粥样硬化性心脏病2年，曾间断服用酒石酸美托洛尔缓释片治疗，近半年来已停用。患者于1年前行胆囊切除术后间断呃逆、胆道感染、梗阻性黄疸住院治疗好转。长期无脂饮食。慢性胃病史，重度骨质疏松病史，慢性便秘病史。否认食物、药物过敏史。

入院检查：腹部超声示胆囊切除术后，轻度脂肪肝。血压130/60 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神智清楚，语言流利。皮肤黏膜黄染，巩膜黄染，HR 60次·min-1，律齐，主动脉瓣第二听诊区间收缩期杂音，双下肢不肿，双足背动脉搏动正常，四肢肌力、肌张力正常，余未见异常。血常规：WBC 30.27×109·L-1，淋巴细胞比例8.7%，N 82%，PLT 839 ×109·L-1。TBIL19.1 μmol·L-1，DBIL 9.4 μmol·L-1，IBIL 9.7 μmol·L-1。心肌酶无异常，胰淀粉酶、脂肪酶无异常。CRP 2.9 mg·L-1。

入院诊断：1）胆囊切除术后，胆道感染；2）反流性食道炎、食管裂孔疝、浅表性胃炎；3）老年性心脏瓣膜病-主动脉瓣狭窄；4）冠状动脉粥样硬化性心脏病；5）重度骨质疏松；6）慢性便秘。

入院后给予奥硝唑抗厌氧菌治疗（0.5 g，bid，ivgtt，陕西金裕制药股份有限公司，批号1308313)；头孢曲松进行抗炎治疗（2 g，qd，ivgtt）；奥美拉唑钠抑酸护胃治疗（40 mg，bid，ivgtt）；禁食，静脉营养支持治疗。入院第2天停用奥美拉唑钠。入院第4天，患者双足出现多发水疱，左足重，为圆形或椭圆形，最大约为4 cm，边界清晰。予以常规换药一次，并予卤米松膏和皮肤康洗液外用，继续观察，防止局部破溃及感染。当天查体：T 37 ℃，HR 76次·min-1，R 17次·min-1。生化提示总胆红素正常。肿瘤标记物均阴性。入院第6天，患者双足底水疱未见增大。请皮肤科会诊，经反复追问病史，患者回忆既往出现水疱时也在应用奥硝唑治疗后。遂考虑奥硝唑引起固定性药疹，并予以停用该药。头孢曲松继续使用。给予口服氯雷他定片（10 mg，qd），并外用卤米松膏，抽疱（有水疱处皮损）后湿敷，防止感染。入院第10天，患者双足未再起新发水疱样固定性药疹，原水疱处较为干燥，无破溃。入院第13天，患者病情好转，双足固定性药疹结痂好转。

2 讨论

奥硝唑是继甲硝唑、替硝唑之后出现的第三代硝基咪唑类衍生物。其抗微生物作用是通过分子中硝基在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形成，与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡[1-2]；作用于厌氧菌阿米巴原虫、贾第鞭毛虫和毛滴虫细胞的DNA[3]，具有起效快、体内滞留时间长、抗厌氧菌谱广、抗菌力强且不良反应较少的特点，因此临床广泛应用于厌氧菌感染引起的多种疾病。该药在体内主要形式有细胞毒作用的原药和有细胞毒作用的中间代谢活性产物，半衰期长，甲硝唑、替硝唑在动物实验中未被证实有致癌、致畸作用，毒副作用低。奥硝唑不良反应除说明书介绍的内容之外，国外还有发生心脏停搏、外周神经病、自身免疫性肝炎、肝损害的报道[4]。

固定性药疹属于药疹的一种疹型，与一般药疹的区别是每次使用同种药物后，会在同一部位出现单个或多个红疹，随着发病次数的反复增加，其数量和严重程度可能同时增加，色素沉着也愈深。固定性药疹多为圆形或椭圆形，通常出现在用药30 min ～ 8 h后。目前，国内已知报道有1例固定性药疹[5]，由奥硝唑胶囊制剂引起；国外报道有2例固定性药疹[4，6]，都是奥硝唑注射液所致。

经查阅ADR中心相关奥硝唑不良反应报告，类似的病例都为红斑疹、丘疹、斑块等。此病例较为特殊，为单个较大的、边界清楚的、水疱样固定性药疹。其原因可能是奥硝唑药物或其代谢类似物发生交叉过敏反应[7]。其原因是药物被认定为半抗原，优先结合到基底角蛋白细胞，从而释放淋巴因子和抗体，形成炎性物质，进一步损害基底细胞层，进而炎性物质不断累积而形成水疱样固定性药疹[6]。此病例的固定性药疹发生于用药48 h后，持续时间为10 d。

根据国家ADR中心制定的评价标准此病例关联性评价结果为很可能。此不良反应发生时间与用药有合理的时间关系，符合该药已知的不良反应类型，停药后该不良反应减轻。该患者在此次发生固定性药疹后，经医生反复追问病史才自诉曾经在使用奥硝唑注射液后，发生过类似的固定性药疹情况，但当时未怀疑是该药物所致，所以未能在本次入院最初的既往病史中记录。从而认定再次使用该药物会出现相同反应，故不予以再次使用。根据此次相关治疗的3种药物中，奥美拉唑钠在使用1 d后即停药，因其不良反应多为皮疹、瘙痒，目前并无类似水疱样固定性药疹的报道[8-9]，故可将其排除。发生固定性药疹后只停用了奥硝唑，而头孢曲松继续使用，对症治疗后，病情好转，从而可以肯定该固定性药疹的发生与并用药无关。

从本案例中可以明确硝基咪唑类抗菌药也属于固定性药疹的易发生类药物。虽然已知报道并不多，但相关报道[6]指出结构相似的药物同样会引起类似的固定性药疹，在使用过程中应予以注意。建议在使用奥硝唑前询问患者的用药史、过敏史和家族过敏史。尽量避免奥硝唑与其它药物联合应用，尤其是与具有神经毒性的头孢菌素类抗菌药物联用时更应注意[3]。该患者在基因水平上是否属于因奥硝唑而产生此类过敏反应的特殊变异性体质，值得进一步研究探讨。同时对于患者自身而言，在与医生沟通时，应详细阐述既往病史。作为医生或临床药师指导患者做好自我用药监护，尤其是做好不良反应记录以避免不良反应的再次发生。

[1] 孔飞飞，吴英英，郭良君，等.同时输注磷霉素钠和奥硝唑氯化钠致不良反应一例[J].中国医药，2012，7（9）：1112.

[2] 田怀平，王美纳．奥硝唑的药理作用及临床应用[J].中国药房，2003，14（1）：50-52.

[3] 赵婉珍，贾东岗，雷招宝.奥硝唑的不良反应及预防与处理[J].药学与临床研究，2011，19（1）：73-75．

[4] Gupta S, Jain VK, Aggarwal K, et al. Fixed drug eruption caused by ornidazole[J]. Contact Dermatitis, 2005, 53(5): 300-301.

[5] 申国庆，王波.奥硝唑胶囊致固定性药疹1例[J].药学与临床研究，2014，22（1）：89.

[6] Sanmukhani J, Shah V, Baxi S, et al. Fixed drug eruption with ornidazole having cross-sensitivity to secnidazole but not to other nitro-imidazole compounds: a case report[J]. Br J Clin Pharmacol, 2010, 69(6): 703-704.

[7] 邵文革.奥硝唑致药疹1例[J].新医学，2009，40（7）：490-491．

[8] 江丽欢.注射用奥美拉唑钠致过敏性休克1例[J].中国药物应用与监测，2010，7（3）：187.

[9] 马翠霞.奥美拉唑临床应用过程中的不良反应100例分析[J].中国现代药物应用，2008，2（10）：68.

One case of fi xed drug eruption caused by ornidazole injection

DONG Mo-ran, YUAN Li-ping, WAN Li-yan(Department of Pharmacy, Huaxin Hospital, First Hospital of Tsinghua University, Beijing 100016, China)

One 80-year-old female patient was hospitalized for biliary tract infection, reflux esophagitis, coronary atherosclerosis heart disease after cholecystectomy surgery 1 year ago. Ornidazole injection (0.5 g, bid, ivgtt) and ceftriaxone (2 g, qd, ivgtt) were used for anti-infection, omeprazole sodium (40 mg, bid, ivgtt) was utilized for gastric acid inhibition. On the fourth day, a few vesicular fi xed drug eruptions occurred on the patient's feet. Ornidazole injection was stopped immediately, loratadine (10 mg, qd) and halometasone ointment were given. Suction blisters and wet for 7 days, the fi xed drug eruption on the patient's feet began to escharosis and improved.

Ornidazole injection; Fixed drug eruption; Adverse drug reaction

R978

B

1672 – 8157(2015)01 – 0063 – 02

2014-09-01

2014-11-13）

董莫然，女，药师，主要从事临床药学工作。E-mail：dongmoran2009@126.com