牛皮癣的药物治疗现状及展望

邓昌国，罗丹妮

（1.中国人民解放军兰州军区乌鲁木齐总医院，新疆 乌鲁木齐 830000； 2.新疆石河子大学药学院，新疆 石河子 832000）

牛皮癣又称银屑病是主要以鳞屑和红斑为临床症状的皮肤病，伴有一定瘙痒[1]。牛皮癣无传染性，但发病率较高、病程长，且易复发、顽固难根治，对患者的身体健康和精神影响很大，有皮肤科“不死的癌症”之称。现就牛皮癣的治疗药物及疗效作一简要综述。

1 发病原因与药物治疗现状

牛皮癣病因尚不明确，现代研究认为与遗传、感染、免疫、精神、内分泌、外伤、饮食及代谢障碍等因素有关，目前认为免疫介导是主要的发生机制[2]。其临床表现为红斑鳞屑性损害，初起红斑丘疹，表皮覆盖一层层银白鳞屑，皮肤干枯、脱屑、结痂；有的皮肤症状连成一片，状如地图，有的瘙痒、流脓流水，血迹斑斑；牛皮癣可分为寻常型、红皮病型、脓疤型、关节病型，以寻常型最常见。中医学的血热证皮疹以丘疹、斑丘疹为主，新疹不断出现，基底皮肤颜色鲜红，刮去鳞屑见点状出血，可有不同程度的瘙痒，相当于西医学银屑病进行期[3]。

目前其系统及局部治疗药物的种类、数量都很多，但疗效均有限，大多数只能达到近期疗效、症状暂时缓解，也不能解决复发问题，需要长期、反复乃至终身用药，但系统给药易产生严重不良反应。目前无治愈药物，大多在继续沿用经典药物和疗法的同时，对已知药物的化学结构、制剂处方、剂型、使用方法等方面不断地优化和改进。在逐步更新的发病机理概念指导下提出了前瞻性治疗对策和未来的药物治疗清单，更多地聚焦于引起该病病理改变的复杂发病机理，而不是囿于传统的、针对基于细胞形态学改变的单纯抗增殖、抗代谢和抗炎措施[4]。

2 西药治疗

2.1 传统的系统治疗药物

甲氨蝶呤（MTX）[5]是目前治疗银屑病最有效的药物之一，对严重银屑病有效。维A酸类[6]中，阿维A是第2代口服维A酸类，是阿维A酯的体内代谢产物，疗效与阿维A酯相当，但生物活性更强、半衰期更短，长期体内蓄积不良反应更小。其与维A酸受体结合，通过调节角质形成细胞的增殖与分化、抗炎作用、抗微血管形成等来发挥治疗银屑病的作用。环孢素[7]是强效免疫抑制剂，主要作用于银屑病皮损增殖期致病T细胞，对所有类型银屑病均有效。

2.2 外用药疗法

83%的患者为轻至中度银屑病 (体表受损面积BSA≤2%)；80%的患者只需外用治疗就能缓解症状[8]。外用疗法的目的是治愈银屑病的每次发作，尽可能延长其缓解期。外用药具有可直接作用于皮损、迅速发挥药效、减少系统用药的优势。

3 中药治疗

3.1 系统的中医辨证选方

近代中医专家根据皮损特点，将寻常型银屑病分为血热型、血虚型、血燥型、血瘀型4型；特殊型银屑病中，脓疱型一般辨证为脓毒型，红皮病型为毒热型，关节型为寒湿型或风湿痹阻型。

血热型：常见于进行期。多表现为皮损发展迅速，不断有新皮疹出现，皮疹颜色鲜红，多呈点滴状(或斑片状)，鳞屑多，瘙痒重，刮去鳞屑可见点状出血。治宜清热凉血为主，常用白茅根、赤芍、土茯苓、丹皮、生槐花、蒲公英等清热凉血兼以解毒之药[9]。

血燥型：多见于静止期。表现为病程较长，新疹很少出现，皮疹颜色淡红，呈钱币状或大片融合，多浸润增厚，鳞屑较少，舌质淡，舌苔薄白或少苔，脉沉细或弦细。治宜凉血润燥，多用鸡血藤、威灵仙、当归、生地、丹参等药[10]。

血瘀型：多见于静止期。临床可见皮损经久不退，呈大片肥厚暗红蛎壳状，鳞屑色白干燥，常伴腹胀痛经，或关节疼痛、不能伸直，舌质暗，有瘀斑或瘀点，脉涩。治宜活血化瘀、祛风通络[11]。用药多选桃仁、当归活血养血，三棱、莪术活血化瘀，软坚散结，威灵仙、蜈蚣、地龙等祛风通络散结。

血虚型：多见于退行期。皮损长期不愈，则气阴耗伤，气血亏虚。证见皮肤干燥并转为暗红色，皮疹虽无新发，但皮损表面有大量银白色干燥鳞屑，且层层脱屑，逐渐减少。治宜养血祛风润燥，常用当归、熟地、石斛等补益气血，兼以天冬、麦冬、玄参、黄精养阴润燥[12]。

银屑病为慢性痼疾，病程较长，采用相对固定的方法长期服药，以控制和缓解病情的发展[13]。常用的方法是以基本方为主，随证加减。血热型者治宜清热解毒、凉血活血，方用凉血活血汤(白茅根、紫草、生地黄、板蓝根、生石膏、赤芍)加减。血瘀型者治宜活血化瘀、行气软坚，方用活血散瘀汤(丹参、当归、川芎、桃仁、红花、三棱、莪术、枳壳、陈皮、黄芪)加减。血燥型者治宜滋阴养血、活血润燥，方用养血解毒汤(当归、何首乌、黄精、丹参、鸡血藤、生地、熟地、天门冬、麦冬)加减。

3.2 常用中药与治疗的现代研究

搜索维普期刊数据库并进行数据分析，在治疗银屑病的复方药物中，一共使用了146种中药。众多中医学专家治疗银屑病的复方药通常由清热解毒药、活血化瘀药、补虚养肾药共同组成。在146种中草药中，清热解毒药、活血化瘀药、补虚养肾药无论是使用频率还是使用比例上都很高。其中，清热解毒药在抗细菌、抗病毒、抗炎症方面具有非常显著的疗效，常用于治疗热毒症等感染性病症，且疗效非常满意。

大量基础试验证明，清热解毒疗法及免疫增强疗法的作用主要体现在几个方面：有效增强外周白细胞的吞噬能力；提高血清总补体水平；增强单核吞噬系统中的吞噬能力；有效促进补体形成；增强网状内皮系统的吞噬能力；改善淋巴细胞间的相互转化能力；提高溶菌酶活力。活血化瘀类药物在抑制小白鼠上皮细胞分裂、降低增殖细胞核抗原（PCNA）表达、促进表皮细胞分化、降低血浆内皮素（ET）－1水平等方面具有显著效果[14]。补虚养肾类药物不仅在杀灭病原微生物方面具有显著效果，还可调节机体免疫力，从多角度、多环节来控制感染性疾病的进展。

现代医学研究已证实，治疗牛皮癣的有效药物中，有很多抑制表皮增生的中药，如大黄、虎杖、莪术、丹皮、赤芍、生地、熟地、紫草、川芎、丹参、红花、当归、白芷、山豆根、侧柏叶、土茯苓、板蓝根、大青叶、白花蛇舌草、雷公藤、白鲜皮。依据现代科学研究，牡丹皮主要含有丹皮酚、牡丹酚苷、芍药苷等，其中丹皮酚具有抗炎、调节免疫、抗菌、抗病毒等多种活性作用，对银屑病有明显疗效。苦参清热燥湿、抗菌消炎，能明显抑制组织胺的释放。

3.3 中药外用法

外用中药有7类：清热凉血药，生地黄、牡丹皮、赤芍、紫草、生槐花、侧柏叶、白茅根、水牛角、楮桃叶等；清热解毒药，黄芩、黄连、栀子、土茯苓、金银花、野菊花、蒲公英、连翘、大青叶、板蓝根、白花蛇舌草、半枝莲、生石膏、青黛、木芙蓉、虎杖、生大黄等；清热利湿药，苦参、白鲜皮、地肤子、土茯苓、苍术、黄柏、川牛膝、车前子、木通、防己、泽泻、龙胆草、茵陈蒿等；养血润燥药，当归、熟地黄、何首乌、鸡血藤、天门冬、麦门冬、火麻仁、黄精等；祛风止痒药，荆芥、防风、钩藤、刺蒺藜、徐长卿、蝉蜕、全蝎、蜈蚣、乌梢蛇等；活血化瘀药，桃仁、红花、莪术、丹参、川芎、茜草、乳香、没药、血竭、姜黄等；解毒杀虫止痒药，蛇床子、苍耳子、硫黄、雄黄、土大黄、花椒、百部、轻粉、明矾等[15]。现代药理研究也证实，这些中药有抗炎、抗肿瘤、抗血管增生、抑制细胞增殖等作用[16]。

4 免疫生物制剂

随着牛皮癣发病机制研究的显著进展及环孢素A在银屑病治疗中取得了巨大成功，目前新的研究认为，T细胞是维持牛皮癣疾病活动性的中心环节。近年来发现，在牛皮癣的发生发展中一些特定的细胞因子起到重要作用，包括辅助性T细胞17（Th－17）分泌的白细胞介素 12、白细胞介素 23和肿瘤坏死因子。白细胞介素12和23可激活自然杀伤细胞、T细胞及CD4淋巴细胞，促进后者向辅助性T细胞7和17的分化。辅助性T细胞1产生炎性细胞因子，主要为肿瘤坏死因子 TNF－y和TNF－c。辅助性T细胞17产生不同的后续效应和多种前炎性细胞因子，对牛皮癣皮损的形成及维持具有重要的作用[17]。目前用于牛皮癣的免疫生物制剂主要有以下几类。

抑制T细胞活化和抑制活化T细胞增殖的生物制剂[18]：阿法赛特可清除局部和(或)循环病理性T细胞数量，最早被批准用于治疗慢性中重度斑块型银屑病，其作用于T细胞上CD抗原的人融合蛋白，用以阻断刺激信号，使其选择性诱导活化记忆T细胞凋亡，达到治疗银屑病的目的。依法利珠是抗CD11a的人源化单抗，其可与T细胞的表面分子LFA.1结合，阻断T细胞活化的第二信号以及T细胞迁移到外周皮肤组织，通过阻止T淋巴细胞活化和阻止其从循环系统进入皮肤来治疗牛皮癣。

调节细胞因子平衡药物[19]：重组人白细胞介素10（IL－10）是人体多种细胞产生的重要免疫调节细胞因子，具有广泛的生物学活性，包括免疫抑制、抗炎及免疫调节特性，主要生物学功能是限制和终止炎性反应，调节多种免疫细胞的分化和增殖，同时也具有调理免疫刺激的特性，清除感染和非感染的颗粒。依那西普由人类肿瘤坏死因子（TNF）受体P57的细胞外部分与IgG1的Fc段连接产生，能与可溶性的TNF－D结合，并使之丧失生物活性。近年来研究发现，TNF是银屑病发病机制中最重要的细胞因子之一。美国食品药物管理局原先批准用于类风湿性关节炎，后正式用于银屑病性关节炎的治疗。该药适用于中重度斑块型银屑病，可单独使用，也可与甲氨蝶呤合用。

5 结语

当今，抗牛皮癣药物已涉及天然药物、合成药物和生物制剂。与传统的治疗银屑病药物相比，以用药灵活、不良反应小为特点的中药和以不良反应小、无免疫抑制作用为特点的生物制剂为牛皮癣的治疗提供了有效且安全的方案，临床应用前景广阔。

在我国，发展天然药物，尤其是中草药，以及其半合成产物，具有更大的优势和特色。除新药研制外，新剂型开发也是革新牛皮癣药物治疗学的重要研究内容。在新药开发方面，国内至今还没有研制出一个上市的抗牛皮癣药物。究其原因，一是国内银屑病基础研究投入较少，力量较弱，限制了基础和应用开发研究的发展；二是皮肤病医疗和研究机构与药物研究机构脱节，信息、知识、技术、研制和开发的能力不配套；三是目前国内银屑病的实验研究多为病因和发病机理方面的跟踪性研究，对新药开发最重要的药效学方法研究不多。

综上所述，牛皮癣的药物治疗应遵循正规、安全、个体化的用药原则。以控制病情、减轻红斑鳞屑的局部症状、尽量减少并避免不良反应、延缓复发为目的选用合理的治疗药物，必要时给予联合、轮换或序贯的用药方法。

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