哌拉西林他唑巴坦钠致药物热30例临床分析

谢 颖 ，赵 宏 ，龙恩武

（1．四川省第四人民医院临床药学室，四川 成都 610016； 2．中国人民解放军海军机关门诊部，北京 100841；3．四川省医学科学院·四川省人民医院药学部，四川 成都 610072）

哌拉西林与他唑巴坦制成复方制剂（哌拉西林他唑巴坦钠） 可使耐药菌恢复原有敏感性，并拓展药物抗菌谱，对一些革兰阳性菌也有效，使其在医疗机构尤其是基层医疗机构治疗敏感菌所致下呼吸道、腹腔、妇科、泌尿感染等方面得到了广泛应用，也成为许多中、重度细菌感染性疾病治疗指南的推荐方案之一[1－2]。但在致药物热的β－内酰胺类抗菌药物中，有1／3～1／2由哌拉西林及其复合制剂引起，最常见的就是哌拉西林他唑巴坦[3]。患者一旦出现药物热，若临床对此重视不够，则易误判为感染控制不佳而换药或联合用药（如氟喹诺酮类、氨基苷类等），甚至升级使用更广谱抗菌药物（如碳青霉烯类、替加环素等），非但对治疗无益，反而更易滋生耐药菌。为提升临床对哌拉西林他唑巴坦钠致药物热的重视程度及辨别能力，本研究中对3家医疗机构临床药学科收集的30例由哌拉西林他唑巴坦钠致药物热患者的临床表现及实验室检查结果进行相关分析，希望能为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1．1 药品资料

本研究为回顾性研究，涉及致“药物热”的哌拉西林他唑巴坦钠，包括：国产哌拉西林他唑巴坦钠，石家庄药业有限公司，规格为每瓶 2．25 g，批号为 037130106和 037130953；上海新亚制药有限公司，规格为每瓶2．25 g，批号为140603；齐鲁天和惠世制药有限公司，规格为每瓶 1．125 g，批号为 1409092231C；进口哌拉西林他唑巴坦钠，商品名特治星，惠氏制药有限公司，规格为每瓶 4．5 g，批号为 J72909。

1．2 临床资料

选择四川省第四人民医院、四川省人民医院及中国人民解放军海军机关医院临床药学科收集的2013年9月至2014年9月的住院患者30例，且已明确为哌拉西林他唑巴坦钠所致药物热。其中男 17例（56.67%），女 13例（43.33%）；年龄 5～83岁，平均（47±22）岁，60岁以上 8 例（26．67%），40 ～60 岁 13 例（43．33%），18～40 岁 5例（16．67% ），18 岁以下 4 例（13．33% ）；原发病为外科感染16例，肺部感染11例，糖尿病足感染2例，感染性心内膜炎1例；单用哌拉西林他唑巴坦钠28例，联合左氧氟沙星治疗1例，奥硝唑治疗1例。纳入标准：使用哌拉西林他唑巴坦钠抗感染，出现持续高热（体温≥38℃）。排除标准：发热，体温 38℃或仅为一过性(体温38℃)；发热不在使用该药期间出现；发热前3 d内有过手术、介入、插管等操作；继续使用该药体温逐渐下降；停用该药后发热症状改善不明显；同时停用该药及联合用药体温下降，且不能排除由所联用药物引起；原病情进展加重或存在新的能引起发热的病因。

1．3 方法

整理、记录患者使用哌拉西林他唑巴坦钠抗感染所致药物热的用药情况、药物热临床表现及处理方式，包括患者性别、年龄、发热程度、伴随症状、实验室检查、所用药物及溶剂来源、累积天数、单位累积量、有临床意义的实验室检查结果及发热后临床的处理。对相关数据进行统计分析。

2 结果

2．1 用药情况

30例患者中，仅1例服用进口制剂，其余29例均为国产制剂；均使用0．9%氯化钠注射液作溶剂，并根据患者基本情况选择合理的给药剂量及频次，静脉输注时间控制在30 min～1 h。有3例由于需要绝对卧床，故体重未测，有1例存在药物热既往史，使用第2剂即出现药物热反应，故未计算其单位累积用量。其余26例中，以哌拉西林滴注量计算，单位累积量 ＜1．3 g／kg 2例（7．69% ）， 1．3 ～2．7 g／kg 22 例 （84．62% ），＞ 2．7 g／kg 2 例（7．69% ）。

2．2 患者发热情况

发热累积天数及发热程度：30例患者中，药物致热的累积天数 为 3～20 d， 平 均 （11．3±4．0）d。 用 药 后 发 热 1～6 d 3 例（10．00% ），7 ～14 d 22 例（73．33% ）， ＞14 d 5 例（16．67% ）。其中1例患者存在该药药物热既往史，本次住院用药第2剂时出现。由于多数患者发热后立即使用药物退热（包括非甾体类抗炎药及激素类），无法判断热型，而少数未使用退热药的患者热型并不规则，难以分类。这些患者发热时体温 38．2～40．5℃，绝大多数患者（28 例，93．33% ）体温≥38．5 ℃ 。

相关临床表现：30例患者中，发热都集中在下午和（或）夜间，且有22例（73．33%）在滴注过程中即发热。患者发热时伴有畏寒寒战 9 例（30．00% ）、全身乏力 3 例（10．00% ）、皮疹 2 例（6．67% ）、胸闷 1 例（3．33% ），其中有 6 例（20．00% ）同时伴有两种症状；19例（63．33%）患者发热时无明显其他不适。

2．3 临床处理

30例患者中，有25例（83．33%）使用2次以上药物退热，效果均不佳，仍反复发热；仅 5例（16．67%）发热时未使用药物退热。除1例存在既往史的患者在出现药物热后立即停用哌拉西林他唑巴坦钠外，其余29例均未及时停药，而是在反复发热2～6 d[平均（3．1±1．0)d]后才先后停药。患者停用哌拉西林他唑巴坦钠后，未再使用抗感染药物治疗14例（46．67%），改用其他 β－内酰胺类 10 例（33．33% ），改用左氧氟沙星 7 例（23．33% ）。所有患者在停用或改用药物后24～48 h体温逐渐恢复至正常。

2．4 实验室检查结果

30例患者，除4例未检查血常规外，其余26例中发生药物热时白细胞计数较之前明显降低8例（30．77%），其中同时伴中性粒细胞计数降低4例（15．38%）；其余18例患者白细胞和中性粒细胞计数与发热前相比无明显变化。这两组患者对比，平均用药时间分别为 12．1 d和 11．5 d，平均单位累积量分别为 2．4 g／kg和 2．0 g／kg，经 t检验，两组结果差异无统计学意义。26例检查血常规患者中，有11例（42．31%）显示嗜酸性粒细胞计数较发热前升高，升高比较明显的仅 4例（15．38%），经 t检验，发热时患者的嗜酸性粒细胞与发热前差异有显著统计学意义（P＜0．01），患者发生药物热时嗜酸性粒细胞百分比为用药前的1．36倍（4．196% 比 3．077% ）。此外，30 例患者中，有 16 例（53．33% ）发热时进行了 C 反应蛋白(CRP)测定，结果为 6．04～38．56 mg／L[平均（18．68 ±9．63）mg／L]，有 5 例（16．67% ）进行了红细胞沉降率(ESR)测定，为17～39 mm／h；有2例转氨酶轻度升高；有13例（43．33%）进行了细菌学培养，有2例进行了 β－葡聚糖检测，2例进行了疟原虫检测，结果均为阴性。

3 讨论

3．1 关于药物热

药物热是指因使用药物直接或间接引起的发热，既是药物不良反应的一种症状，也是常见的药源性疾病，由于发热是很多疾病的症状，目前临床又无特异性诊断标准，早期很难明确诊断，容易误诊[4－5]。哌拉西林他唑巴坦钠临床使用广泛，其致“药物热”情况在临床各科时有反映。由于其用药目的在于抗感染治疗，故疗程中再次出现高热（药物热），除少数患者可伴有畏寒寒战、全身乏力等临床症状考虑停药外，大多数患者并无明显其他不适症状；加之临床医师对药物热往往重视不够，对这类发热患者多未考虑是由药物引起，而是凭经验首先考虑细菌、真菌或原虫等感染控制不佳，考虑换药或联合使用他药，甚至判断为感染加重而直接升级使用更高级别的抗菌药物。另外，患者出现药物热时，由于难以甄别，临床还可能会多次使用药物退热，更是干扰了药物热与感染性发热的判断，且增加了患者的经济负担，还可能延误病情。

3．2 药物热及其相关因素

药物类别：多达10余类药物（如抗感染药物、中药制剂、神经系统、血液系统用药等）均可引起药物热，其中抗感染类药物占比较高，又以 β－内酰胺类为高[4，6]。本研究结果显示，哌拉西林他唑巴坦钠国产制剂致药物热有29例，进口仅1例，这可能与国产制剂临床使用相对较多有关，但也不排除国产制剂与进口原研药物在药物纯度及制剂工艺方面存在的差异[7]。

用药时间、单位累积量：由本研究分析可见，哌拉西林他唑巴坦钠引起的发热以高热为主，发生时间在下午和（或）夜间居多，大多数患者在滴注时出现，与给药时间吻合，存在关联性。由于患者发热并非感染加重或新发感染所致，故大多无明显其他不适，且患者体温在停用药物后1～2 d逐渐恢复正常。另外，发生药物热的患者与用药时间及单位累积量还存在一定相关性，本次收集的病例中，患者发生药物热的时间窗多为连续使用药物7～14 d，单位累积量以 1．3 ～2．7 g／kg为主，与文献[8]报道一致。这可能是经过一段时间连续用药后，药物作为全抗原或半抗原与体内蛋白结合后产生抗体，抗原－抗体复合物被吞噬细胞吞噬后即可释放内源性致热原而引起患者发热；但由于患者存在个体差异（个人体质、体重及对药物反应的不同），使发生药物热的单位累积量随之而异[9]。因此，当患者连续用药达到一定时间和单位累积量时再次出现发热，且没有明确新增感染时，应首先考虑药物热。

患者性别：女性患者及老年人由于特殊生理特点，临床发生药物热的可能性相对较高[10]。但本研究结果及其他相关报道并未提示药物热与年龄、性别、原发疾病存在直接的、明显的关联性[3，7，11－12]。

3．3 实验室检查结果在药物热诊断中的作用

实验室检查方面，患者白细胞和中性粒细胞计数一般在正常范围，部分可有降低，但白细胞计数一般不会低于4．0×109／L，其他抗菌药物大多亦有相同不良反应。同时，部分患者有嗜酸性粒细胞计数升高，表明药物热的炎症反应可能由其介导[7]。因此，动态监测并对比发热前血常规，对于判断药物热有一定的临床参考价值。此外，一些生化指标，如患者CRP及ESR正常或轻度升高，结合血常规对判断是否为药物热或存在细菌感染有积极作用。药物热系过敏性血管炎，属Ⅲ型变态反应，常与特异性体质有关，表现为体液免疫和细胞免疫双重异常，通过检测外周血T细胞及免疫球蛋白有助诊断[13]，但本次收集病例均未涉及。药物激发试验可证实引起发热的药物，但有严重不良反应的药物不宜作此试验，因可能引起超高热，给患者带来痛苦甚至危及生命；但当诊断不确切或该药物对治疗非常重要时，则必须谨慎考虑[14]。

3．4 药物热的诊断与处理

临床药师应掌握药物热的特点及发生机制，在参与药物治疗及药学查房过程中，善于观察患者的病情变化，结合实验室检查数据，充分利用专业（对药物学知识的掌握）优势，灵活运用“用药时间”“药物单位累积量”等指标，注重细节变化，对患者用药时间及用药量加以分析，协助临床医师对药物热作出正确诊断及相关处置与治疗。临床一旦确诊为药物热，应停用一切可疑药物，通过补液方式加速药物排泄，还可同时使用物理降温，重症患者可应用肾上腺皮质激素，但不建议使用钙剂、抗组胺药、解热镇痛药，因这些药物同样可引起药物热[15]。对于已发生过药物热的患者，还应告知其避免再次使用同一种药物。对于抗菌药物的治疗，在患者病情好转后及时建议临床医生降阶梯或转口服治疗。临床药师参与临床查房和会诊，对于提高临床诊疗水平、保障患者用药安全、避免和减少患者药源性损害事件的发生具有极大的帮助和促进作用。

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