细胞因子与抑郁症

钟家菊综述，李志伟，谢 鹏 审校

世界卫生组织指出，到2020 年抑郁症将会成为全世界第二大疾病。抑郁症的发病机制和病因目前尚未完全清楚，其治疗及预后不如人意。目前，现有的主要作用于单胺通路抗抑郁药对抑郁症是有效的，尽管如此，仍有约30%～40%的抑郁症患者在服用多种抗抑郁药物的情况下未能缓解［1］。细胞因子与抑郁症的相互关系研究表明，许多高并发抑郁症状的疾病都拥有一个共同的病理过程-慢性炎症反应。许多研究表明，在未来，以抗炎性细胞因子或抗炎药物为先导化合物的新药研发，将有望发现抗抑郁的新型药物。

1 抑郁症炎性细胞因子升高证据

1.1 临床证据 无论有无基础疾病的抑郁症患者其外周血液及脑脊液中炎症细胞因子水平相对于非抑郁症患者均升高［2］。除了细胞因子之外，一些T 细胞激活标志物的水平在抑郁症患者也升高。这提示获得性及内源性免疫反应均参与抑郁症的发病。Schmidt 等发现抑郁症患者比正常对照有更高水平的炎症细胞因子表达［3］。Johan 等对抑郁症患者进行12 w 的随访发现，正在经历抑郁症的患者，其血浆中有多种细胞因子水平增加，而治疗后抑郁症状完全缓解时测得细胞因子水平降到正常水平［4］。黄茹燕等研究发现，首发抑郁症患者治疗前血清β-EP、TNF-α 和IGF-II 水平较对照组均显著增高，药物治疗后IGF-II 降低［5］。范开华等对我国人群细胞因子水平与抑郁症的相关性研究的系统评价结果显示，试验组患者白细胞介素6 浓度和IL-1β 浓度均高于健康对照组［6］。由此可见，细胞因子在抑郁症发生、发展及治疗过程中均有不可估量的作用。

1.2 动物实验研究证据 在动物实验中，急性或慢性服用细胞因子诱导剂(lipopolysaccharide，LPS)可以诱导出与抑郁症相似的症状，如活动减少、食欲减退、痛觉过敏、性驱力减弱等“病态行为”［7］。王云霞等给小鼠腹腔注射LPS后，小鼠出现抑郁样行为，表现为体重下降、糖水消耗减少等，而给予抗抑郁药治疗3～5 w 后，可阻止LPS 对大鼠快感丧失的诱导作用［8］。慢性不可预见性温和刺激抑郁模型大鼠的中枢和外周白介素-1 水平均升高，应激前注入IL-1 受体拮抗剂能阻断动物抑郁样行为的产生［9］。Thierno 等采用艾司西酞普兰治疗心肌梗死后的抑郁大鼠，其循环血中促炎性细胞因子明显下降，抑郁大鼠的病态行为明显改善［10］。

2 细胞因子在抑郁症中的可能机制

2.1 细胞因子对神经递质代谢的影响 细胞因子信号到达脑内后，将影响与情绪相关神经递质的合成、释放与再摄取。许多动物实验研究表明，服用细胞因子或细胞因子诱导剂能够显著影响五羟色胺、去甲肾上腺素及多巴胺的代谢［11］。Fujigaki H 等给予小鼠腹腔注射LPS 后发现，小鼠外周血2，3-吲哚胺双加氧酶(Indoleamine2，3 dioxygenase，IDO)水平及海马IDO 酶mRNA 的表达升高，同时用IDO 酶的特异性阻断剂1-MT 后，小鼠的抑郁样行为明显减少，从而证实了IDO 酶是作为炎症反应诱发抑郁样行为的关键调节分子［12］。当IDO 酶被激活后，能够使主要单胺类递质五羟色胺的前提色氨酸降解为犬尿酸，犬尿氨酸能够抑制谷氨酸的释放，增加中枢神经系统的兴奋性神经毒性［13］。

另有研究表明，细胞因子可以影响多巴胺的合成、释放与重摄取。细胞因子的激活可以导致(Nitric oxide，NO)的合成增加导致四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)减少(NO的合成需要消耗BH4)，而BH4 是酪氨酸羟化酶的重要辅助因子，也是多巴胺合成的重要限速酶，可影响酪氨酸转变成左旋多巴，使得用于多巴胺合成减少［14］。

2.2 细胞因子对神经内分泌功能的影响 早期的许多研究发现，细胞因子导致抑郁的机制主要涉及下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypothalamic pituitary adrenal axi，HPA)的功能异常。在下丘脑、杏仁核脑区内，炎症细胞因子对HPA 轴激素以及促肾上腺皮质素释放激素有强烈的刺激作用。急性给予细胞因子或细胞因子诱导剂可以显著激活HPA 轴，这与临床上抑郁症患者多有HPA 轴功能亢进的表现相一致。外周急性注射LPS，可使地塞米松抑制大鼠肾上腺皮质激素分泌的效能下降，导致HPA 轴过度激活，从而促进促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素和皮质醇的释放，使得这些神经肽在抑郁症患者中显示出高分泌水平，引起交感神经系统功能亢进［15］。

此外，细胞因子通过作用于HPA 轴负反馈调节机制来影响HPA 轴的功能。长期细胞因子暴露会抑制HPA 轴活化产物糖皮质激素和皮质醇的受体，从而导致HPA 轴功能异常。研究显示，细胞因子通过激活相关炎症信号分子而降低糖皮质激素受体功能，阻断糖皮质激素受体从胞质到胞核的转位以及糖皮质激素受体与DNA 的结合［16］。

2.3 细胞因子对神经可塑性的影响 除了对中枢神经递质和HPA 轴的作用外，细胞因子促成抑郁还可能是通过损伤情绪中枢的神经可塑性实现的。在生理状况下，细胞因子(IL-1、IL-6、α-TNF)能够对神经元的营养支持及神经发生起到非常重要的作用，在动物实验中这促进了诸如记忆等正常神经认知功能的形成［17］。然而，一旦细胞因子的浓度过大或激活的时间延长，将导致神经营养支持、神经发生减少。在脑内，细胞因子和炎症递质能够使相关胶质细胞增加谷氨酸的释放，减少谷氨酸转运体表达，使得谷氨酸再摄取减少［18］。Monje ML 等发现，IL-6 过度表达或LPS 的使用可抑制大鼠的海马神经发生，而予以米诺环素和吲哚美辛等抗炎治疗后，这一结果可得到明显阻止［19］。

2.4 细胞因子与应激 大部分抑郁症患者病前多有外界因素参与，抑郁症细胞因子水平变化与应激事件是否存在必然联系，目前尚无定论。有研究认为，应激诱导的免疫反应机制涉及激活交感神经和HPA 轴通路。在外周和中枢神经系统，心理应激激活促炎性细胞因子及其信号途径，引起大量细胞因子分泌。细胞因子能够通过打乱外周循环的糖皮质激素对HPA 轴的负反馈抑制而导致HPA 轴过度激活。在实验小鼠中，儿茶酚胺作用于α 及β 肾上腺受体能够增加外周及脑内细胞因子表达［20］。此外，载体试验表明激活α及β 肾上腺受体能够激活炎症信号通路，导致HPA 轴的过度激活从而引发抑郁［21］。

3 细胞因子作用的脑区

细胞因子对抑郁症的影响还有可能是通过损伤情感中枢的神经可塑性。多数抑郁症的患者有运动性迟滞的症状，功能磁共振研究也表明在抑郁症患者其基底节区血流灌注减少。这提示基底节功能异常参与了抑郁症的发病。随着抑郁症“细胞因子理论”研究的不断深入，越来越多的研究开始寻找细胞因子在脑内作用的特异性脑区。这类研究主要采用给予正常人低剂量的脂多糖或减毒疫苗或以丙型肝炎需要服用α 干扰素的患者为模型，通过各种影像学手段来研究特异性的脑区。随着研究的深入，人们把研究的重点放在某个特定的症状与其相关的脑区上。Schultz W 等人给予正常人减毒疫苗后，通过PET 及fMRI 影像学检查，发现基底节区存在异常。另有研究发现，在一个高要求的视空间注意力任务试验中，接受α-IFN 治疗的患者表现为前扣带回皮质的激活［22］。尽管α-IFN 对任务相关的错误数量没有作用，但是在接受α-IFN 治疗的患者中，这种过度激活与任务相关的错误数量相关，这与治疗接受α-IFN 治疗的患者其情绪调节更加困难相一致［23］。

4 展 望

在临床转化医学研究中，可以把重点放在接受细胞因子治疗的伴发抑郁症状的患者。一方面可以设计针对细胞因子、调节因子以及下游信号分子等干预措施，寻找到治疗抑郁症新的靶点;另一方面，鉴定出跟炎症伴发抑郁相关的标记物，从而不但能够评估该治疗方法能否减少免疫激活，而且能够监测治疗的反应，明确需要接受针对炎症反应的人群，达到个性化治疗的目的。

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