载脂蛋白AI 在帕金森病发病中的作用及临床价值

李 燕综述，余 刚审校

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种与年龄相关的进行性神经系统变性疾病，是中老年人最常见的运动障碍疾病，在60 岁以上人群中帕金森病发病率约2%。它的病理学特征主要为黑质纹状体中多巴胺能神经元变性缺失和存活神经元中路易氏小体形成，α-突触核蛋白是路易氏小体的主要成分。PD 患者出现运动障碍症状时，其大脑黑质中已大约有30%～50%的多巴胺能神经元缺失［1］，随着病情进展，多巴胺能神经元缺失更明显。目前认为PD 发病可能与α-突触核蛋白聚集、氧化应激、炎症反应、线粒体功能障碍等多因素密切相关。PD 有很长的临床症状前驱期，如果可以在PD 病理性多巴胺神经元开始缺失时或在临床症状出现前诊断该病并给予相应干预措施，就可能延缓PD 高危个体的病情进展。由于疾病早期临床症状不典型，与其他疾病如特发性震颤和多系统萎缩难以鉴别，且目前尚缺乏可靠易行的生物学标志物，PD 的早期阶段诊断非常困难。因此，筛选血清或脑脊液中某些特殊的生物学标志物来预测PD 的发生风险及评估病情严重程度，对PD 早期诊断及预后评估具有重要意义。载脂蛋白AI(apolipoprotein AI，ApoAI)作为高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)的主要结构蛋白，是一种较为客观及临床应用广泛的生物学指标，在多种神经系统疾病的诊断、病情评估及预后等方面扮演着越来越重要的角色，可能成为预测PD 风险的一种潜在生物学标志物［2］。本文就ApoAI 的生物学特性、在PD 发病中的作用、及其在PD 病情评估和早期诊断等方面进行综述。

1 ApoAI 的分子生物学特性

1.1 分子结构 ApoAI 由243 个氨基酸组成，其氨基末端为Asp，羧基端为Gln，主要为22 个氨基酸的重复序列被脯氨酸残基间隔而成的单一多肽链，相对分子量为28300。人类和小鼠ApoAI 的三级结构是由一个N-端螺旋束和一个单独的C-端结构域组成。它是由疏水氨基酸残基组成螺旋的非极性面和由带电荷的亲水氨基酸组成的螺旋极性面构成了ApoAI的双性螺旋结构，这种双性螺旋结构对于维持其正常的生理功能非常重要，是介导蛋白质与磷脂结合的功能域［3］。

1.2 ApoAI 的基因表达及生理功能 人类ApoAI 基因含3 个内含子和4 个外显子，全长约1863 bp，含3 个插入序列，位于第11 号染色体长臂上，其表达调控主要在转录水平上进行，通过其顺式作用元件与相应的反式作用因子相互作用来实现。ApoAI 在人体主要由肝脏、小肠合成，在心脏、肾脏等器官也有少量表达。ApoAI 主要生理功能包括:组成脂蛋白并维持脂蛋白结构的稳定和完整性;它是脂蛋白表面卵磷脂胆固醇酯酰转移酶(Lecithin-cholesterolacyl transferase，LCAT)的主要激活剂，LACT 被ApoAI 激活后，使HDL 中游离的胆固醇转变为胆固醇酯，从而进一步转变为成熟的HDL;ApoAI 是HDL 的主要成分，约占HDL 总量的65%～70%，起调控HDL 合成、代谢和分解作用，与细胞表面的特异性受体相互作用，是HDL 介导的胆固醇逆向转运过程的重要分子;调整机体的免疫功能;具有抗炎和保护血管内皮细胞功能，抑制动脉粥样硬化的发生和发展。

2 ApoAI 在PD 发病中的作用

脑是人体中胆固醇含量最丰富的器官，胆固醇稳态的改变可能影响神经细胞膜及突触的结构和功能。组织病理学研究发现在PD 患者额叶皮质脂质筏中有许多脂质成分改变，它可能与PD 发生有关［4］。对心血管疾病的研究发现ApoAI 水平受遗传基因影响，且ApoAI/HDL-C 水平与心血管疾病的发病率及致死率呈负相关［5］。ApoAI 启动子基因由75 个碱基对(rs670)组成的单核苷酸多态性(SNP)，参与ApoAI 的表达。研究发现rs670 的A 等位基因与HDL/ApoAI的水平密切相关，推测rs670 的A 等位基因可能与ApoAI 水平相关，并且可能与某些神经系统疾病的发生有关;rs670 的基因多态性在阿尔茨海默病(AD)、PD 等神经变性疾病中与认知功能减退密切相关［6］，因此ApoAI 的水平可能与PD 认知功能障碍严重程度具有一定的相关性。

近年来研究证实PD 是一种与遗传、环境等因素有关，由炎症反应、氧化应激等介导的神经系统变性疾病［7］。在PD患者脑中发现DNA、脂质和蛋白质的氧化应激标志物水平增加。组织病理学检测发现，神经小胶质细胞可分泌促炎症因子，导致脑运动系统及非运动系统区域的神经元变性失活。在PD 早期黑质纹状体的小胶质细胞被激活引起炎症级联反应，导致多巴胺能神经元变性失活及丢失，加重神经变性病变的进程。ApoAI 是一种经4-羟基-2-反式任烯醛(HNE)高度氧化修饰且特别容易变性的脂质过度氧化的产物，具有抗炎抗氧化作用。体外试验证明ApoAI 能抑制T 细胞介导的单核细胞的激活，并能结合细菌脂多糖，抑制其诱导IL-6、TNF-α 的产生。当ApoAI 氧化酶的活性被抑制，TNF-α 活水平会增高，TNF-α 可以通过血脑屏障，它作为主要致炎因子通过诱发和促进炎症、细胞毒性等多种激活凋亡途径加剧细胞损伤，引发信号级联反应，促使神经元的死亡［8］。多项研究也发现多种神经系统变性疾病，如PD、AD、肌萎缩侧索性硬化等患者血清及脑脊液ApoAI 水平降低［9］。因此，ApoAI的抗炎抗氧化作用可以减轻大脑相应病变部位的炎症级联反应，推测ApoAI 水平升高可能是通过该途径延缓PD 病情进展的一种保护因素。

3 ApoAI 在PD 病情评估中的价值

PD 运动症状的表现源于锥体外系统神经病理改变，即中脑多巴胺神经元及其纹状体投射系统的退行性改变，其中最早受影响的是多巴胺能系统，出现神经元变性，最终导致多巴胺能神经元缺失，从而出现以运动障碍为主要表现的临床症状。其中静止性震颤、动作徐缓、肌强直和姿势步态异常等典型运动症状是诊断PD 的核心。多巴胺转运体(Dopamine transporter，DAT)作为多巴胺能神经元信号通路中一个重要的调节分子，同时存在于黑质多巴胺能神经元胞体、树突及纹状体多巴胺能神经元的突触末端，其主要功能是将突触间隙中多余的多巴胺再摄取回多巴胺能神经元，进而调控多巴胺水平，它的水平间接反映了黑质纹状体通路多巴胺能神经元的数量及功能。DAT 缺失时，导致多巴胺的合成、摄入障碍，最终导致多巴胺能神经元减少，出现较严重的运动症状［10］。最近，利用123Iβ-CIT SPECT 的DAT 显像技术发现PD 患者血浆ApoAI 水平与DAT 再摄取程度呈正相关［11，12］。由于DAT 的水平可反映PD 运动症状的严重程度，因此ApoAI 水平越低，PD 患者病情可能越严重，它的水平可用于衡量PD 患者的病情严重程度。ApoAI 与抗氧化酶对氧磷酶1(Paraoxonase-1，PON 1)之间的相互作用关系说明高水平的ApoAI 可能对延缓PD 进展具有保护作用。首先血浆ApoAI水平升高引起PON 1 活性增加［13］，PON 1 可导致低密度脂蛋白中的27-羟胆固醇形成受阻，而27-羟胆固醇是一种胆固醇氧化的代谢产物，它会引起α 胆突触核蛋白水平升高，并累及神经元引起细胞凋亡［14］。其次有研究发现PON 1 的活性降低与PD 的发病风险相关［15］。基于上述研究，推测ApoAI 水平的增高可能具有防止PD 神经元变性的作用。

4 ApoAI 在PD 诊断中的价值

PD 的诊断主要依赖于病史及临床症状。PD 患者在其出现典型临床症状前以及以非运动症状为主要表现时，临床诊断较为困难。目前临床上PD 诊断主要依靠病史、体格检查及相关量表来诊断及评估PD，但这种方法敏感性较低，不能发现早期的运动功能异常，不利于疾病的早期诊断。而一些生物学标记物，作为一种较为客观的检测方法，可先于临床症状前出现异常改变，有助于PD 的早期诊断。目前仅有少数生物学标志物被证实可用于PD 的潜在风险评估［2］。如脑脊液中的α-突触核蛋白及DJ-1 蛋白水平可作为PD 的早期诊断标志物［16］;表皮生长因子可以作为PD 认知功能障碍的一项标志物［17］。然而由于上述指标因其检测方法及费用等因素导致临床推广受到局限，因而需要寻找更简单易行的生物学指标来评估PD 病情风险。已有众多研究证实，ApoAI 的水平可作为帕金森病的发病风险的潜在生物学标志物。血浆ApoAI 检测作为一种简单易行的实验室检查，对PD 的早期诊断、评估发病风险具有重要意义。美国的一项大型流行病学研究报道给予他汀药物治疗的人群其PD 的发病风险相对较低［18］，ApoAI 水平越低PD 的发病风险可能会增加，可能与他汀类药物升高ApoAI 水平有关。其次PD 患者ApoAI 水平与DAT 的缺失相关，ApoAI 可能参与PD 的病理生理过程，其低水平可能导致其发病年龄更早［11］。一项对187 例PD 患者的研究发现增加ApoAI 水平可延缓PD 病情进展，PD 症状及病程与ApoAI 水平成正相关［19］。ApoAI水平的异常降低可能先于临床症状及体征出现，可作为PD的一种早期诊断的生物标志物。也可能作为判断PD 病情严重程度的指标之一［20］。

综上所述，ApoAI 与PD 之间的关系主要体现在:ApoAI水平越高，可能具有多巴胺神经元变性的保护作用，运动症状出现较晚，ApoAI 可能作为一种潜在的评估PD 神经元变性严重程度的标志物。PD 患者多巴胺神经元系统缺失越少，ApoAI 水平可能越高，即ApoAI 在神经元变性丢失，未进展到出现明显临床运动症状表现前，可能是PD 病理生理的一部分或作为PD 的一个治疗靶点［13］。

ApoAI 可能作为帕金森病风险的潜在生物学标志物，它检测简便易行，可能对PD 的早期诊断、病情评估等方面具有重要的参考价值。但它在PD 的发病机制中的作用目前尚有争议，其具体机制欠清;且脑脊液ApoAI 的检测研究较少，相关研究也缺乏大样本的临床试验支持。目前尚缺乏强有力的证据证明ApoAI 在PD 疾病预测、病情评估等方面的确切价值，尚需要进一步深入的机制研究，以及大样本临床研究佐证。

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